Vacuna para el Virus del Papiloma Humano en mujeres con lesión preneoplásica cervical y conización

Objetivo: Evaluar  la seguridad y la efectividad de la administración de la vacuna para el Virus del Papiloma Humano (VPH) previo, durante o después de una conización en mujeres con lesión preneoplásica cervical.  

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados (ECC) y estudios no aleatorios con grupo control (ENA). La búsqueda se actualizó en mayo de 2023 y se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, Embase y CENTRAL), extendiéndose a fuentes de literatura gris (Web of Science, BIOSIS y EMA), estudios en curso (ClinicalTrials), el contacto con expertos y al listado de referencias de las publicaciones incluidas. La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso y se aplicó el instrumento RoB-2 para evaluar la calidad metodológica de los experimentos y la herramienta de evaluación del riesgo de sesgo en estudios no aleatorizados de intervenciones ROBINS-I para los estudios no aleatorios con grupo control.  

Escenario clínico: Trece estudios cumplieron con los criterios de inclusión y se desarrollaron en países de medianos y altos ingresos tales como China, Corea del Sur, Dinamarca, España, Irán e Italia. 

Participantes: Mujeres programadas para conización con diagnóstico de lesión preneoplásica cervical. La conización se realizó mediante el uso de bisturí frío o láser, o bien, a través de escisión electro quirúrgica con asa, asa grande de la zona de transformación, aguja o con alambre recto de la zona de transformación. Se excluyeron reportes que incorporaron participantes con neoplasia conocida, inmunosupresión o que fueron tratadas con terapias ablativas. 

Intervención: Administración de vacuna bi, tetra o nonavalente contra el VPH poco tiempo antes (< 4 meses), durante o luego de la conización (<12 meses), sin restricción acorde al número de dosis recibidas. Por su parte el grupo control recibió placebo o no intervención.  

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces de interés para este reporte fueron la incidencia de NIC2+ independientemente del tipo de VPH, NIC2+ asociado a VPH de alto riesgo 16 o 18, NIC3+ independientemente del tipo de VPH, NIC3+ asociado a VPH de alto riesgo 16 o 18 y carcinoma cervical invasor incidente independientemente del tipo de VPH. 

Resultados: Se incluyeron trece estudios para un total de 21.453 participantes, reclutadas al interior de dos ECC y de once ENAs. Un experimento fue auspiciado por la industria farmacéutica. La población incluida se caracterizó por estar conformada preponderantemente por mujeres de 17 a 50 años, en quienes se estableció la presencia de lesión preneoplásica cervical mediante evaluación clínica o estudio histopatológico. Por lo tanto, el espectro de pacientes incluidas fue amplio, presentando diagnóstico de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado uno (rango promedio 1% a 32%), dos (rango promedio 3% a 81%) o tres (rango promedio 31% a 94%) o bien, de lesión escamosa intraepitelial de bajo (rango promedio de 7% a 17%) o alto grado (rango promedio de 84% a 83%)¶. En cuatro estudios la vacunación previa contra el VPH fue un criterio de exclusión, sin que los restantes proporcionen información clara al respecto. Entorno al número de dosis, el rango promedio observado fluctuó siendo tres (68% a 100% de la población), dos (5% a 25% de la población) y una dosis (0% a 4% de la población) las frecuencias observadas. Tres estudios no especificaron este aspecto.  

Diagnóstico de NIC2+ independientemente del tipo de VPH 

Evidencia que proviene de ECC y de ENA, sugiere que, cuando se compara frente a placebo o no intervención, la administración de la vacuna contra el VPH, quizás se asocia con  una menor incidencia de NIC2+ a mediano (Riesgo relativo [RR] 0.40; IC95% 0.26 a 0.63, dos ECC seguimiento de 24 a 36 meses) y largo plazo (Razón de Peligro [HR] 0.49; IC95% 0.27 a 0.89, cinco ENA; Razón de Oportunidades [OR] 0.23; IC95% 0.05 a 0.97, tres ENA; y RR 0.24; IC95% 0.13 a 0.46, tres ENA rango de seguimiento para estos resultados 24 a 36 meses). 

Diagnóstico de NIC2+ asociado a VPH de alto riesgo 16 o 18  

Es incierto el efecto que la intervención posee sobre este desenlace. Si bien, evidencia que proviene de ENA sugiere que quizás, la administración de la vacuna contra el VPH se asocia con  una menor incidencia de NIC2+ vinculado a VPH 16 o 18 (RR 0.38; IC95% 0.21 a 0.68, siete ENA seguimiento 14 a 42 meses), estos resultados no fueron ratificados a partir de ECC, en donde la evidencia fue imprecisa (RR 0.11; IC95% 0.01 a 2.03, un ECC seguimiento a 36 meses). 

Diagnóstico de NIC3+ independientemente del tipo de VPH 

Es incierto el efecto de esta intervención para este resultado. Un estudio no aleatorio con grupo control documentó que la vacunación para VPH quizás se asocia con una menor frecuencia de NIC3+ al término del seguimiento (OR 0.20; IC95% 0.10 a 0.60) sin que esto fuera consistente con lo observado en otro ENA, en donde el efecto fue impreciso (OR 0.53; IC95% 0.15 a 1.90). Ningún ECC reportó este desenlace.  

Diagnóstico de NIC3+ asociado a VPH de alto riesgo 16 o 18  

Es incierto el efecto de esta intervención para este desenlace. La evidencia que proviene de un ENA fue imprecisa (RR 0.08; IC95% 0.01 a 1.63). No se dispone de ECC que analicen este resultado. 

Carcinoma cervical invasor incidente independientemente del tipo de VPH 

Es incierto el efecto que esta intervención posee sobre la incidencia de carcinoma invasor. Los resultados de un ensayo clínico controlado y de un estudio no aleatorio con grupo control, fueron imprecisos al respecto (RR 0.25; IC95% 0.01 a 6.11 y RR 0.85; IC95% 0.20 a 3.69, respectivamente).  

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee varias fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda extensa de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión3. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto4,5. Los ECA exhiben limitaciones en el riesgo de sesgos para los dominios, generación de la secuencia y datos incompletos, en tanto que los ENA muestran falencias en los dominios control de la confusión, selección de los participantes, clasificación de la intervención y medición del desenlace, por lo que la evidencia es susceptible a sesgo de selección, desempeño, detección y desgaste. Finalmente, también preocupa la presencia de heterogeneidad sustancial para algunos desenlaces (no explicada por los análisis de subgrupos) al igual que la imprecisión para algunos resultados, evidente en la amplitud de los intervalos de confianza y manifiesta en la baja frecuencia de eventos registrados5. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja a muy baja calidad acorde a la metodología GRADE5. 

Conclusiones: Evidencia de baja a muy baja calidad sugiere que, cuando se compara frente a placebo o no intervención, la administración de la vacuna para el VPH previo, durante o después de una conización en mujeres con diagnóstico de lesión preneoplásica cervical, quizás se asocia con una menor incidencia de NIC2+ independientemente del tipo de VPH. Es incierto el efecto que esta intervención posee sobre otros desenlaces y dadas las limitaciones propias de la evidencia, los resultados de esta revisión deben ser tomados con prudencia.  

¶ A pesar de los criterios de inclusión y de exclusión mencionados por los autores de la revisión, el análisis presentado por ellos incorporó los resultados de tres estudios con participantes sin lesión preneoplásica aparente “población normal” (rango promedio 0.6 a 15%), un estudio que permitió el ingreso de pacientes con cáncer de cérvix (1.7% de la población) y otro con mujeres que presentaban carcinoma in situ (5% de la población). 

 Referencias 

1.  Kapp P, Schmucker C, Siemens W, Brugger T, Gorenflo L, Röbl-Mathieu M, et al. Human papillomavirus (HPV) vaccination in women with conisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025, Issue 9. Art. No.: CD016121. DOI: 10.1002/14651858.CD016121.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.