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Seguridad y efectividad del uso de metformina sola o combinada con anticonceptivos orales para el manejo de las pacientes con sindrome de ovario poliquístico

  • admin
  • agosto 20, 2020

GINECOLOGÍA

Fraison E, Kostova E, Moran LJ, Bilal S, Ee CC, Venetis C, Costello MF. Metformin versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne, and menstrual pattern in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 8. Art. No.: CD005552. DOI: 10.1002/14651858.CD005552.pub3.

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad del uso de metformina sola o combinada con anticonceptivos orales, para el manejo de las pacientes con sindrome de ovario poliquístico.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados en paralelo o de diseño cruzado. La búsqueda se actualizó en agosto 2019 y se realizó en bases de datos electrónicas (Registro de ensayos clínicos del grupo Cochrane de Ginecología e Infertilidad, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO y CINAHL) y de ensayos clínicos en curso. La pesquisa se extendió a las referencias de los estudios incluidos y se contactó expertos en el área para identificar estudios en curso. La búsqueda no se restringió por fecha o tipo de idioma. La selección de los estudios, la extracción de los datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso. El riesgo de sesgo se evaluó utilizando los dominios sugeridos por el grupo Cochrane.

Escenario clínico: La revisión recuperó estudios conducidos en paises de medianos y altos ingresos tales como Australia, China, Dinamarca, Egipto, Escocia, Estados Unidos, Finlandia, Grecia, España, Italia, India, Iran, Irak, Polonia, República Checa y Turquia.

Participantes: Se incluyeron mujeres con sindrome de ovario poliquistico, acorde a los criterios diagnósticos de Rotterdam (hiperandrogenismo clínico o bioquímico [puntuación Ferriman-Gallwey modificada superior a ocho, acné o aumento en la concentración sérica de testosterona total o libre], oligomenorrea y evidencia ecográfica de ovario poliquístico [aumento en la ecogenicidad del estroma, evidencia de 10 o más folículos periféricos con diámetro de 2 mm a 8 mm]) o del Instituto Nacional de Salud (ciclo menstrual irregular o amenorrea y niveles elevados de testosterona libre o total, excluyendo otras causas de hiperandrogenismo tales como tumor suprarrenal, hiperplasia suprarrenal congénita o prolactinomas. Se definió ciclo menstrual irregular o amenorrea, como ocho o menos menstruaciones por año).

Intervención: La intervención fue heterogénea al interior de los estudios recuperados. No obstante en términos generales, se prescribió metformina 500 miligramos (mg) tres veces al día; 850mg dos o tres veces la día o 1000mg una o dos veces al día sola o acompañada de anticonceptivos orales, siendo estos etinil estradiol 35 microgramos (mcg) más acetato de ciproterona 2mg; etinil estradiol 30mcg con drospirenona 3 mg; etinil estradiol 35mcg más norgestimato 250mcg oetinil estradiol 30mcg más desogestrel 150mg. Los anticonceptivos se prescribieron 21 días consecutivos al mes y en conjunto, la terapia se administró por un periodo de cuatro a seis meses en total.

Desenlaces Críticos Evaluados: Los desenlaces críticos evaluados fueron el puntaje en la escala de hirsutismo (evaluado con escala de Ferrimena-Gallwey), la periodicidad del ciclo menstrual (definido como reporte subjetivo de regularidad menstrual), la reducción en la severidad del acné (reportado con el uso de escala visual análoga autodiligenciada por la paciente) y finalmente, la frecuencia de eventos adversos serios de origen gastrointestinal (definido como evento adverso que conlleva al abandono de la terapia).

Resultados: Se incluyeron veintiocho estudios con un tamaño de muestra total de 1403 participantes. Los estudios recuperados fueron conducidos entre 2003 y 2018, siendo financiados en su mayoría por entidades académicas. Los experimentos reclutaron población con un rango de edad entre los 15 y los 40 años, independientemente de su índice de masa corporal o la presencia de hirsutismo clínico significativo. Los criterios de exclusión más relevantes, fueron la coexistencia de enfermedad aguda o crónica (enfermedad reumatológica, cardiomiopatía, depresión, patología infecciosa, diabetes, hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal congénita, patología tiroidea, síndrome de Cushing, hipertensión, disfunción hepática o renal); haber recibido recientemente terapia para el acné o el hirsutismo (tres meses previos) o el antecedente personal o familiar de evento tromboembólico, cáncer de mama, trombofilia, alcoholismo, tabaquismo, deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12.

Basados en los resultados de esta revisión sistemática se puede establecer que, cuando se compara frente al uso de anticonceptivos orales, la administración de metformina, quizás se asocia con un mayor puntaje en la escala de hirsutismo (Diferencia de Medias [DM] 1.8 minutos; IC 95% 0.57 a 1.59 puntos escala de Ferrimena-Gallwey). Las participantes asignadas al brazo de metformina, también reportaron una menor frecuencia mejoría en el patrón del ciclo menstrual (Razón de Oportunidades (OR) 0.21, IC 95% 0.11 a 0.40) o en la severidad del acné (OR 0.30, IC 95% 0.11 a 0.79). La incidencia de eventos adversos serios de origen gastrointestinal, también fue mayor para el grupo de metformina (OR 6.42, IC 95% 2.98 a 13.84). Por otra parte, cuando se compara frente a la terapia combinada (anticonceptivos orales más metformina), la monoterapia a base de metformina, quizás se asocia con mayores puntajes en la escala de hirsutismo (DM 1.36 minutos; IC 95% 0.62 a 2.11 puntos escala de Ferrimena-Gallwey), sin diferencias aparentes en la frecuencia de eventos adversos de origen gastrointestinal (OR 0.74, IC 95% 0.21 a 2.53). Ninguno de los estudios incluidos reportó el efecto de la terapia combinada sobre la periodicidad del ciclo menstrual o sobre la severidad del acné.

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo fue por duplicado, se proporcionan las características de los estudios incluidos y se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión3. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que menguan nuestra confianza en el efecto observado4,5. En primera instancia, los estudios presentan serias limitaciones en el riesgo de sesgos (dominios enmascaramiento de los participantes/personal, evaluador de los resultados, datos incompletos y reporte selectivo), lo que los hace susceptibles al sesgo de detección, desempeño, desgaste y reporte4,5. Por otra parte, también preocupa seriamente la heterogeniedad observada al interior de algunos análisis, sin que esta haya sido satisfactoriamente explicada por los diferentes análisis de subgrupos5,6. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE5.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente a al uso de anticonceptivos orales, la administración de metformina en mujeres con sindrome de ovario poliquistico, quizás se asocia con mayores puntajes en la escala de hirsutismo, junto a una menor frecuencia mejoría en el patrón menstrual o en la severidad del acné. La frecuencia de ventos adversos serios de origen gastrointestinal, también fue mayor para el grupo de metformina.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Fraison E, Kostova E, Moran LJ, Bilal S, Ee CC, Venetis C, Costello MF. Metformin versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne, and menstrual pattern in polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 8. Art. No.: CD005552. DOI: 10.1002/14651858.CD005552.pub3.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

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