Seguridad y efectividad del uso de Lopinavir-Ritonavir para el manejo de los pacientes con enfermedad severa por Covid-19

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad del uso de Lopinavir-Ritonavir para el manejo de los pacientes con enfermedad severa por SARS-CoV-2 (Covid-19).

Diseño: Ensayo clínico controlado, no enmascarado. Se generó la secuencia aleatoria por computador implementando bloques permutados y estratificando acorde a la severidad de la falla respiratoria. Se instauró ocultamiento de la asignación por medio de un paquete estadístico virtual. Dado el contexto emergente bajo el cuál se originó el ensayo, no se enmascaró a los participantes, a los profesionales ni al evaluador de los desenlaces. El protocolo fue aprobado por el comité de ética del Hospital Jin Yin-Tan y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

Escenario clínico: Los participantes fueron reclutadas en el Hospital Jin Yin-Tan, Wuhan, Provincia de Hubei, China, entre el 18 de enero de 2020 y 3 de febrero de 2020. El estudio fue financiado con rubros de “The Major Projects of National Science and Technology on New Drug Creation and Development and others”. El protocolo fue registrado en la base de datos de ensayos clínicos de China, bajo el número ChiCTR2000029308.

Participantes: Se incluyó población mayor de 18 años con diagnóstico confirmado de infección SARS-CoV-2 (definido como resultado positivo en la prueba de transcriptasa inversa-reacción en cadena de la polimerasa [RT-PCR] a partir de una muestra del tracto respiratorio) que cursaban con enfermedad pulmonar severa (definida como presencia de neumonía confirmada por imágenes de tórax más saturación de oxígeno (SaO2) < 94% a una fracción de oxígeno inspirado (FiO2) ambiente o razón presión parcial de oxígeno (PaO2) – fracción de oxígeno inspirado (PaO2/FiO2) menor o igual a 300 mmHg). Por su aprte, se excluyeron mujeres gestantes o en periodo de lactancia; población VIH positivo; alergia conocida o hipersensibilidad al lopinavir-ritonavir o enfermedad hepática severa.

Intervención: Los participantes asignados a la intervención, recibieron tratamiento habitual acompañado de lopinavir-ritonavir (400 miligramos [mg] y 100 mg respectivamente) cada 12 horas, vía oral o sonda nasogástrica por 14 días. Por su parte, los pacientes aleatorizados a tratamiento habitual, recibieron (según fuese necesario) oxígeno suplementario, ventilación no invasiva o invasiva, antibióticos terapéuticos, soporte vasopresor, terapia de reemplazo renal y oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces críticos evaluados, fueron el tiempo a la mejoría clínica, definido como el lapso transcurrido desde la aleatorización hasta el incremento de dos puntos en una escala ordinal de siete categorías.

(1: paciente no hospitalizado con reinicio de actividad diaria normal; 2: paciente no hospitalizado, incapaz de reanudar la actividad diaria; 3: paciente hospitalizado que no requiere oxígeno suplementario; 4: paciente hospitalizado que requiere oxígeno suplementario; 5: paciente hospitalizado que requiere oxigenoterapia nasal de alto flujo, ventilación mecánica no invasiva, o ambas; 6: paciente hospitalizado que requiere ECMO, ventilación mecánica invasiva, o ambos; y 7: paciente que fallece); la mortalidad a 28 días; la estancia en Unidad de Cuidados intensivos (UCI); la duración de la ventilación mecánica invasiva; los días de oxígeno suplementario y finalmente, la frecuencia de eventos adversos serios. El seguimiento se realizó por 28 días, hasta el alta hospitalaria o la muerte (lo que ocurriera primero).

Resultados: Durante el período a estudio, 357 participantes fueron potenciales candidatos, pero tan solo 199 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 99 fueron aleatorizados al brazo de lopinavir-ritonavir y 100 al grupo de manejo habitual. No obstante, cinco (4%) de los participantes asignados a la intervención no recibieron la terapia antiviral, por fallecer en las primeras 24 horas (tres participantes) o por no recibir el medicamento por una violación al protocolo (dos pacientes). Tan solo un participante (1%) aleatorizado al brazo de manejo habitual, recibió lopinavir-ritonavir al décimo día de seguimiento, como una falla de adherencia al protocolo. La edad promedio de los participantes fue de 58 años y en su mayoría, se trató de hombres (60%) previamente sanos (78%), quienes al momento del diagnóstico presentaron fiebre (92%). La mediana del intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y la hospitalización fue de 13 días.

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al manejo habitual, la administración de lopinavir-ritonavir quizás no reduce el tiempo a la mejoría clínica (Razón de Peligro [HR] 1.31; intervalo de confianza [IC] del 95% 0.95 a 1.85), la mortalidad a 28 días (Diferencia de Riesgos [DR] -5.8%; IC 95% -17.3% a 5.7%), la estancia en UCI (Diferencia de Medias [DM] -5 días; IC 95% -9 a 0 días), la duración de la ventilación mecánica invasiva (DM -1 día; IC 95% -4 a 2 días) o los días de oxígeno suplementario (DM 0 días; IC 95% -2 a 2 días). No obstante, el uso de lopinavir-ritonavir quizás incrementa la frecuencia de eventos adversos serios (20% para el grupo de tratamiento habitual versus 32% para el grupo lopinavir-ritonavir; p no proporcionada por los autores).

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación4,5; aspectos que hacen al estudio poco susceptible al sesgo de selección. Por otra parte, el estudio presenta pocas pérdidas al seguimiento (balanceadas entre los grupos), se realizó análisis por intensión a tratar, se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido (ChiCTR2000029308) y dado que, aparentemente no tiene “otro riesgo de sesgo” relacionado con el auspicio comercial, tampoco parece ser proclive a la presencia del sesgo de datos incompletos, reporte selectivo o de otras amenazas a la validez4.

No obstante, el estudio tiene una falencia sustancial; en virtud del contexto que da origen al experimento, no fue factible instaurar un método apropiado para enmascarar a las participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces, haciendo al estudio proclive a la presencia de sesgo de desempeño y de detección4,5. Por otra parte, también preocupa muy seriamente la amplitud de los intervalos de confianza, lo que hace al estudio susceptible a falencias en la precisión de los resultados4,5. De esta forma, con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad5.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad, sugiere que, cuando se compara frente al manejo habitual, la administración de lopinavir-ritonavir quizás no reduce el tiempo a la mejoría clínica, la mortalidad a 28 días, la estancia en UCI, la duración de la ventilación mecánica invasiva o los días de oxígeno suplementario en pacientes con enfermedad severa por SARS-CoV-2 (Covid-19). El uso de lopinavir-ritonavir quizás incrementa la frecuencia de eventos adversos serios.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1.Liu W, Wang J, Fan G, et al Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.
2.Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3.Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4.Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.
5.Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]