Metformina como parte del manejo expectante en las mujeres con pre-eclampsia lejos del término

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Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad del uso de metformina como parte del manejo expectante en mujeres con pre-eclampsia lejos del término.

Diseño: Ensayo clínico aleatorio con diseño paralelo. Se generó la secuencia aleatoria por computador y se implementó el uso de paquetes numerados de aspecto idéntico, como estrategia de ocultamiento de la asignación. Se enmascaró a los participantes, el personal y al evaluador de los desenlaces. El estudio fue auspiciado por el programa Peter Joseph Pappas de la fundación Mercy Health y por el consejo sudafricano de investigación médica. Merck Healthcare, proporcionó el medicamento y elaboró el placebo. El protocolo contó con el aval del comité de ética de la universidad de Stellenbosch y se encuentra disponible para consulta en el registro panafricano de ensayos clínicos (número de protocolo PACTR201608001752102). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todas las participantes.

Escenario clínico: El estudio se desarrolló en el hospital universitario Tygerberg, ubicado en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.

Participantes: Se reclutaron mujeres con feto único vivo y diagnóstico de pre-eclampsia lejos del término (26 semanas 0/7 a 31 semanas 6/7), sin criterios de severidad. Se excluyeron participantes con diagnóstico de anomalía fetal mayor, diabetes pre o gestacional o con contraindicaciones para el uso de metformina. El diagnóstico de pre-eclampsia se estableció acorde a los criterios de la Sociedad Internacional para el Estudio de la Hipertensión en el Embarazo (ISSHP por sus siglas en inglés), permitiendo exclusivamente el ingreso de gestantes que cursaban con proteinuria significativa (>300 mg en recolección de orina de 24 horas). También se reclutaron mujeres con diagnóstico de hipertensión crónica, que desarrollaron cifras tensionales de difícil control.

Intervención: Las participantes fueron asignadas a recibir 3 gramos (gr) de metformina de liberación prolongada o placebo de tamaño, grosor, propiedades físicas y apariencia idéntica. En lo que respecta al manejo expectante, este implicó el cuidado médico hospitalario, instaurando vigilancia materna a través del registro de la presión arterial cada cuatro horas, valoración médica dos veces al día, uroanálisis diario, y paraclínicos dos veces por semana (hemograma, urea, creatinina y recuento de plaquetas). Siempre que se documentó alguna alteración en los mencionados laboratorios, se solicitaron enzimas hepáticas y lactato deshidrogenasa. La vigilancia fetal incluyó ecografía obstétrica y doppler fetoplacentario al momento de la admisión, implementando seguimiento acorde a sus resultados. Se realizó monitoria fetal cada seis horas; se prescribieron esteroides fetales con dosis de rescate si al cabo de una semana no se produjo el parto. La gestación se culminó a la semana 34 de gestación acorde al protocolo institucional.

Desenlaces Críticos Evaluados²: El resultado primario fue la edad gestacional al parto (definida como el número de días que transcurrieron desde la aleatorización al parto), la presencia de morbimortalidad materna (definida como muerte, eclampsia, desarrollo de edema pulmonar o insuficiencia renal aguda, evento cerebro vascular, desprendimiento de placenta o hematoma hepático), fetal (definida como cambios en la frecuencia cardiaca fetal que requirió parto expedito, óbito o restricción del crecimiento intrauterino) o neonatal (definido como muerte neonatal, hemorragia intraventricular grado III-IV o desarrollo de displasia broncopulmonar) y finalmente, incidencia de eventos adversos asociados al tratamiento.

Resultados: 180 mujeres cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión, siendo 90 de ellas, asignadas a metformina e igual número a placebo. Se presentaron nueve pérdidas al seguimiento (cuatro en el grupo experimental y cinco en el brazo control como consecuencia de no recibir la intervención asignada, retiro del consentimiento y egreso materno por no cumplir con los criterios de pre-eclampsia); siendo los grupos homogéneos en sus características basales. En términos generales, la población se caracterizó por estar constituida por mujeres jóvenes (rango de edad 23 a 34 años) de raza blanca (67%), con sobrepeso (rango de IMC 29 a 30 Kg/m²). El 68% de las participantes fueron multíparas, con edad gestacional promedio al ingreso de 29 semanas, sin antecedente de tabaquismo (84%), algunas usuarias de aspirina (15%) o calcio (11%). El 29% de las participantes tenían diagnóstico al ingreso de restricción de crecimiento intrauterino y 25% de hipertensión arterial crónica.

Con base en este ensayo clínico controlado se puede establecer que, cuando se compara frente al placebo, la administración de metformina en mujeres con pre-eclampsia lejos del término, posee poco o ningún efecto sobre la edad gestacional al parto (Razón de peligro [HR] 0.82, Intervalo de Confianza [IC] 95% de 0.61 a 1.11), sin diferencias aparentes entre los grupos, en términos de la frecuencia de morbimortalidad materna (Riesgo Relativo [RR] 1.26, IC95% de 0.35 a 4.55), fetal (RR 0.96, IC95% de 0.79 a 1.18) o neonatal RR 0.88, IC95% de 0.46 a 1.70). No obstante, el uso de metformina incrementó la frecuencia de gestantes que suspendieron el medicamento o redujeron la dosis de la terapia como consecuencia de efectos secundarios asociados a la terapia (RR 1.71 IC 95% de 1.20 a 2.43).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar y ocultar la asignación aleatoria, lo que hace al estudio poco susceptible al sesgo de selección. Por otra parte, sobresale el uso de placebo con características organolépticas similares al placebo, lo que le otorga al estudio una baja posibilidad de sesgo de detección o desempeño. Finalmente, las bajas pérdidas al seguimiento, sumado a la adherencia a un protocolo claramente definido, hace del estudio un experimento no proclive al sesgo de desgaste o reporte selectivo³. No obstante, a pesar de sus fortalezas, se debe estar alerta a una potencial amenaza a la validez: la carencia de precisión para los resultados evaluados. Pese a que se realizó el cálculo del tamaño de muestra, la baja frecuencia observada para algunos desenlaces, sumado a la presencia de intervalos de confianzo muy amplios, afecta seriamente nuestra confianza en el efecto^3,4.  De esta forma, teniendo como fundamento los aspectos mencionados, podemos considerar que contamos con evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE⁵.

Conclusión: Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente al placebo, la administración de metformina en mujeres gestantes con pre-eclampsia lejos del término, quizás no modifica la edad gestacional al parto o la frecuencia de morbimortalidad materna, fetal o neonatal, pero si incrementa la incidencia de eventos adversos asociados a la terapia. Se requieren más estudios que evalúen la seguridad y la efectividad de esta intervención, para esta población.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Cluver C, Walker SP, Mol BW, Hall D, Hiscock R, Brownfoot FC, Kaitu’u-Lino TJ, Tong S. A double blind, randomised, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy of metformin to treat preterm pre-eclampsia (PI2 Trial): study protocol. BMJ Open. 2019 Apr 24;9(4):e025809. doi: 10.1136/bmjopen-2018-025809. PMID: 31023758; PMCID: PMC6503454.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.
6. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.

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