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Artículo Obstetricia – ¿Cuál es la seguridad y la efectividad de la administración de Tenofovir para prevenir la transmisión vertical del virus de la Hepatitis B?

  • admin
  • julio 26, 2018

OBSTETRICIA

Efectividad y seguridad de la administración de Tenofovir para prevenir la transmisión vertical del virus de la Hepatitis B1.

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W, Tierney C, et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):911-923.

Objetivo: Evaluar la efectividad y la seguridad de la terapia con Tenofovir, para prevenir la transmisión vertical del virus Hepatitis B.

Diseño: Ensayo clínico controlado. Se generó la secuencia aleatoria mediante el uso de un programa estadístico, no es claro el método implementado para realizar el ocultamiento de la asignación. Se enmascaró a los participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces con el uso de placebo. El protocolo contó con el aval del comité de ética de las instituciones participantes y se obtuvo consentimiento informado por escrito. El estudio contó con el auspicio del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kenny Shriver (NICHD), el Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC), el Instituto de Investigación para el Desarrollo, la Agencia de Cooperación Internacional de Tailandia y la Embajada de Francia en Tailandia.

Escenario clínico: Se reclutaron participantes en 17 instituciones de carácter público localizadas en Tailandia.

Participantes: Se incluyeron mujeres mayores de 18 años, con gestación de 28 semanas o más y que tuviesen antígeno de superficie y e positivo, para Hepatitis B (HBsAg y HBeAg respectivamente). Adicionalmente, las participantes deberían tener niveles de Alanina Animotransferasa (ALT) menores a 30 Unidades internacionales (UI) o menos por litro. Por su parte, se excluyeron pacientes positivas para el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), portadoras de Hepatitis C, con antecedente de haber recibido Tenofovir, o cualquier otro tratamiento antiviral durante la gestación en curso, mujeres con depuración de creatinina menor a 50 mililitros (ml) por minuto, con proteinuria mayor a 30 miligramos (mg) por decilitro, con glucosuria normo glicémica o con evidencia de anomalía fetal incompatible con la vida.

Intervención: La intervención consistió en la administración de Tenofovir 300mg una vez al día a partir de la semana 28 de gestación, hasta dos meses post parto. Las visitas a la madre fueron a las 28, 32 y 36 semanas de gestación, al momento del parto, y a los 1, 2, 3, 4, 6 y 12 meses después del parto. Las visitas al lactante se realizaron al momento del parto y luego, durante el 1,2,4,6,9 y 12 meses de edad. Todos los niños recibieron inmunoglobulina contra la Hepatitis B al nacer y la vacuna contra la hepatitis B (a una dosis de 10 microgramos) al nacer y al 1, 2, 4 y 6 mes. Se permitió lactancia materna a libre demanda. Por su parte el grupo control recibió placebo de aspecto y sabor idéntico, con igual periodicidad y duración. El grupo control también recibió vacunación e inmunoglobulina.

Desenlaces Críticos Evaluados2: El desenlace primario evaluado fue la infección neonatal por hepatitis B al sexto mes de edad (definida como la presencia de HBsAg acompañado de la detección de ácido desoxirribonucleico viral -ADN-). Por otra parte, los desenlaces secundarios fueron la proporción de pacientes con anticuerpos contra el virus de Hepatitis B (Anti-HBV) mayores o iguales a 10 UI por litro, la aparición de eventos adversos serios maternos o neonatales y la recaída materna (definida como el hallazgo de ALT mayor a 300 UI por litro) posterior a suspender la terapia.

Resultados: El estudio reclutó 2512 participantes, de los cuales 331 cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión. De estos, 168 fueron aleatorizados a recibir Tenofovir, en tanto que 163 al grupo de placebo. La edad promedio de las participantes fue de 25 años, la edad gestacional media al ingreso fue de 28 semanas y en su mayoría, se trató de gestantes eutróficas. Tres de cada cuatro gestantes culminaron su gestación por vía vaginal, predominantemente a término, con peso adecuado para la edad gestacional. Más del 99% de los neonatos recibieron la inmunoglobulina para Hepatitis B durante las primeras 2 horas y cerca del 100% completo su esquema de vacunación post natal.

A partir de este estudio se pudo establecer que, con cuando se comparó frente al placebo, la administración de Tenofovir no redujo la frecuencia de infección neonatal por Hepatitis B (Riesgo Relativo (RR) 0.33, Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.04 a 3.17), ni modificó la incidencia de pacientes con Anti-HBV ³ 10 UI (RR 1.01, IC 95% 0.99 a 1.03) o de episodios de recaída materna (RR 1.84, IC 95% 0.63 a 5.35). No obstante, el uso de esta terapia antiviral tampoco se asoció con una mayor o menor frecuencia de eventos adversos serios maternos (RR 0.90, IC 95% 0.63 a 1.30) o neonatales (RR 1.12, IC 95% 0.77 a 1.64).

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee algunas fortalezas metodológicas. En primer lugar, implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, lo que hace al estudio en cierta forma, poco susceptible al sesgo de selección. Por otra parte, la muy escasa cantidad de pérdidas al seguimiento y la adherencia a un protocolo a priori (NCT01745822) previenen el sesgo de desgaste y de reporte selectivo3,4. Finalmente, en consideración que se trata de un estudio auspiciado por entidades académica y recursos estatales, lo hace menos susceptible a la presencia de conflictos de interés (otros riesgos de sesgo)4,5 al tiempo que, el óptimo enmascaramiento de los participantes, del personal y del evaluador de los desenlaces, previenen el sesgo de desempeño y detección4

No obstante, el estudio posee una falencia que afectan nuestra confianza en el efecto4,5: posee limitaciones en la precisión de los resultados. Pese a que se realizó el cálculo del tamaño de la muestra, preocupa la exactitud de sus intervalos de confianza4,5.  De esta forma con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad5.

Conclusiones:

Evidencia de moderada calidad muestra que, la administración de Tenofovir, probablemente no modifica la frecuencia de infección neonatal por Hepatitis B ni modificó la incidencia de pacientes con Anti-HBV ³ 10 UI o los episodios de recaída materna. El uso de Tenofovir, tampoco se asocia con una mayor o menor frecuencia de eventos adversos serios maternos o neonatales cuando se compara frente al placebo. 

 Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc

Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología

Universidad Nacional de Colombia

Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

  • Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W, Tierney C, et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):911-923.
  • Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.
  • Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.
  • Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.
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