Artículo Obstetricia – Administración antenatal de Pirimetamina más Sulfadiazina frente a la terapia con Espiramicina, para reducir la infección fetal por toxoplasma. Un ensayo clínico controlado evaluó la seguridad y la efectividad de esta intervención

[vc_row][vc_column][vc_column_text]OBSTETRICIA
Administración antenatal de Pirimetamina más Sulfadiazina frente a la terapia con Espiramicina, para reducir la infección fetal por toxoplasma1.
Mandelbrot L, Kieffer F, Sitta R, Laurichesse-Delmas H, Winer N, Mesnard L, Berrebi A, et al. TOXOGEST Study Group. Prenatal therapy with pyrimethamine + sulfadiazine vs spiramycin to reduce placental transmission of toxoplasmosis: a multicenter, randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2018 Oct;219(4):386.e1-386.e9.

Objetivo: Comparar la efectividad y la seguridad de la terapia antenatal con pirimetamina más sulfadiazina, frente a la terapia estándar con espiramicina, para reducir la incidencia de infección fetal por toxoplasma.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico fase III. Dada la naturaleza de la intervención, no fue factible enmascarar a los participantes ni al personal. El protocolo contó con el aval del comité de ética de la Agencia Francesa de Medicamentos y se obtuvo consentimiento informado por escrito. El estudio se financió con recursos del Ministerio Francés de Salud, a través del programa de investigación clínica hospitalaria registro nacional AOM09182.

Escenario clínico: Se reclutaron participantes de 36 centros de atención obstétrica localizados en Francia, entre el 01 de Noviembre de 2010 al 30 de Enero de 2014.

Participantes: Se incluyeron mujeres mayores de 18 años, con gestación igual o mayor a 14 semanas, quienes presentaron seroconversión demostrada para toxoplasmosis. Se consideró seroconversión, como el hallazgo inicial de una prueba serológica negativa, seguida por la presencia de otra prueba especifica para toxoplasma positiva (IgG) a lo largo de la gestación. Por otra parte, se excluyeron gestantes previamente expuestas al medicamento (durante los diez días previos al inicio del estudio) o con alergia conocida a los medicamentos bajo estudio, deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, patología renal o hepática, anomalías fetales mayores o con cualquier otra patología seria materna o fetal.

Intervención: La intervención analizada, consistió en la administración oral de pirimetamina 50 miligramos (mg) una vez al día, acompañada de sulfadiazina 1 gramo (g) tres veces al día. Por su parte, el grupo control recibió terapia habitual a base de espiramicina, a dosis de 1g vía oral tres veces al día. Vale la pena anotar que el grupo asignado a la intervención, recibió como cointervención ácido folínico, a dosis de 50 mg una vez por semana. La terapia se inició tan pronto se estableció el diagnóstico de seroconversión y a todas las participantes se les ofreció la posibilidad de realizar amniocentesis diagnóstica a partir de las 18 semanas de gestación, siempre y cuando hubiesen transcurrido cuatro semanas desde el diagnóstico de seroconversión.

En caso de documentar infección fetal (mediante Reacción de Cadena de la Polimerasa), a todas las pacientes se les brindó terapia a base de pirimetamina/sulfadiazina y seguimiento ecográfico para detectar la presencia de anomalías fetales. En caso de anormalidades de pobre pronóstico, se ofreció interrupción del embarazo acorde a la jurisprudencia francesa. Por su parte, en caso de no evidencia de compromiso fetal, las pacientes asignadas a espiramicina, continuaron recibiendo esta intervención hasta el término de la gestación, en tanto que aquellas pertenecientes al brazo de pirimetamina/sulfadiazina podían continuar recibiendo este tratamiento o en caso de optar por ello, suspender la terapia siempre y cuando hubiesen recibido al menos cuatro o más semanas de tratamiento.

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces evaluados fueron la frecuencia de neonatos diagnosticados con toxoplasmosis congénita (definida como PCR positiva en líquido amniótico o cordón umbilical, prueba positiva de inoculación de ratón en líquido amniótico o de placenta en ratón con o sin el hallazgo de anticuerpos específicos IgM o IgA o de anticuerpos IgG en el neonato por técnica de Western blot), la proporción de pacientes con PCR positiva en líquido amniótico, la proporción de recién nacido vivo, y finalmente, la frecuencia de eventos adversos serios.

Resultados: Durante el periodo de reclutamiento, 249 participantes fueron potenciales candidatas, pero tan solo 151 cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión. De esta forma, 75 gestantes fueron asignadas a recibir espiramicina en tanto que, 76 fueron aleatorizadas al brazo de pirimetamina/sulfadiazina. La edad promedio de las participantes fue de 30 años, la edad gestacional media al ingreso fue de 23 semanas y en su mayoría, se trató de gestantes multíparas (70%), eutróficas, con edad gestacional promedio de 18 semanas al momento de la seroconversión. En promedio el 91% de las participantes aceptaron la amniocentesis y un porcentaje similar (92%), tuvieron una ecografía fetal negativa para anomalías al ingreso del estudio.

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente a la terapia con espiramicina, la administración de pirimetamina/sulfadiazina no reduce la incidencia de toxoplasmosis congénita (Riesgo Relativo (RR) 0.62, Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.32 a 1.17) o la frecuencia de PCR positiva en liquido amniótico para T gondii (RR 0.51, IC 95% 0.22 a 1.21). De igual forma, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en términos de la frecuencia de nacidos vivos (6/70 pacientes con espiramicina versus 0/73 participantes con pirimetamina/sulfadiazina; p>0.05) o de eventos adversos serios asociados a la terapia (RR 1.12, IC 95% 0.56 a 2.25).

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee algunas fortalezas metodológicas. En primera instancia, existieron pocas pérdidas al seguimiento, los motivos fueron similares entre los grupos y lo más importante: no relacionados con el desenlace de interés; fortaleza que, sumado a que se realizó análisis por intensión a tratar, hacen que el estudio sea poco susceptible al sesgo de desgaste o datos incompletos4. Otra de las fortalezas de este estudio, radica en que se trató de una investigación auspiciada por entidades gubernamentales sin ánimo de lucro, aspecto que reduce la presencia de conflictos de interés5.

No obstante, esta investigación presenta serias falencias en su diseño y ejecución. Aspectos trascendentales que impactan negativamente nuestra confianza en el efecto. Para comenzar, el reporte es poco claro acerca del método implementado para generar la secuencia aleatoria y mantener el ocultamiento de la asignación. Hecho que no descarta la presencia del sesgo de selección4,5. Otra de las falencias de este estudio radica en la ausencia de enmascaramiento de los participantes, el personal del evaluador de los resultados, lo que pone al estudio en riesgo de presentar sesgo de desempeño y detección5. Finalmente, no existe claridad acerca de la firme adherencia a un protocolo predefinido, lo que sumado a que no se completó el tamaño de muestra propuesto, hacen que esta investigación posea un alto riesgo de sesgo para reporte selectivo de resultados y serias amenazas entorno a la precisión de los resultados4. De esta forma con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad5.

Conclusiones:

Evidencia de baja calidad muestra que, cuando se compara frente a la administración de espiramicina, la terapia antenatal con pirimetamina más sulfadiazina, podría no estar asociada con una menor incidencia de toxoplasmosis congénita, PCR positiva en líquido amniótico o de nacidos vivos. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en términos de la frecuencia de resultados adversos derivados de la intervención.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Mandelbrot L, Kieffer F, Sitta R, Laurichesse-Delmas H, Winer N, Mesnard L, Berrebi A, et al. TOXOGEST Study Group. Prenatal therapy with pyrimethamine + sulfadiazine vs spiramycin to reduce placental transmission of toxoplasmosis: a multicenter, randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2018 Oct;219(4):386.e1-386.e9.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]