Una o dos dosis de vacuna para VPH en niñas adolescentes

Objetivo: Evaluar la no inferioridad de una dosis de una vacuna bivalente o nonavalente contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) frente a la administración de un esquema de dos dosis en niñas adolescentes, para la prevención de la infección cervicovaginal por VPH16/VPH18. 

Diseño: Ensayo clínico controlado paralelo. Se generó la secuencia aleatoria y se realizó el ocultamiento de la asignación mediante el uso de un paquete informático. Se enmascaró a los participantes y al personal mediante el uso de un grupo control con principio activo. El protocolo del estudio fue aprobado por el Instituto Costarricense de Investigaciones Clínicas y por el comité del Hospital Clínica Bíblica. Se obtuvo el asentimiento escrito de los participantes menores de 18 años y el consentimiento escrito de sus padres o tutores. Este experimento se registró en ClinicalTrials.gov bajo el número NCT03180034. 

Escenario clínico: El experimento se implementó en más de 200 distritos de Costa Rica y el periodo a estudio se extendió del 29 de noviembre de 2017 al 28 de febrero de 2020. 

Participantes: Se incluyeron niñas adolescentes de 12 a 16 años aparentemente sanas que no habían recibido ninguna vacuna contra el VPH previamente. 

Intervención: A los participantes asignadas al grupo de intervención, se les proporcionó vacuna bivalente para VPH16/18 con adyuvante AS04 o vacuna nonavalente para VPH6/11/16/18/31/33/45/52/58 con adyuvante de aluminio, para luego, seis meses después, ser aleatorizadas de nuevo a recibir una segunda dosis de la vacuna asignada o un principio activo (vacuna contra el tétano, difteria y tos ferina) a manera de grupo control. El seguimiento se realizó cada seis meses durante cinco años. En cada visita se obtuvo una muestra cervicovaginal de las participantes mayores de 15 años y se realizó una encuesta  a todas las pacientes independientemente de si habían iniciado vida sexual. Para la recolección de la muestra, se utilizó un hisopo de dacrón, que se colocó inmediatamente en dos mililitros de PreservCyt y se utilizó TypeSeq2, como ensayo de secuenciación dirigida para la detección de 46 tipos de VPH. 

Desenlaces Críticos Evaluados2: El desenlace crítico de interés fue la infección incidente o persistente por VPH 16 o 18. Se consideró como infección incidente, a toda aquella que se produjo posterior a un resultado negativo en la prueba de VPH al momento del reclutamiento, así como al sexto mes de seguimiento en participantes mayores de 15 años o que habían iniciado actividad sexual. Se consideró infección persistente como un resultado positivo para el mismo genotipo de VPH en dos muestras tomadas durante dos visitas consecutivas.  

Resultados: Durante el periodo a estudio, 20.330 adolescentes fueron potencialmente candidatas, de las cuales, 9.760 fueron asignadas a recibir vacuna bivalente (4.880 una dosis e igual cantidad a esquema de dos dosis) y 9.702 a vacuna nonavalente (4.851 asignadas a recibir una dosis e igual cantidad dos dosis). Las pérdidas al seguimiento fueron similar entre los grupos en términos de magnitud y motivo. El rango de edad de las adolescentes fue de 12 a 16 años y se trató preponderantemente de participantes escolarizadas. El 11% de la población había fumado alguna vez y del 1 al 2% habían estado embarazadas en algún momento de su vida. El 14% de pacientes tenía vida sexual activa al momento de ingresar al estudio.  

 A partir de los resultados de este estudio se puede concluir que, una dosis de vacuna bivalente o nonavalente para VPH probablemente no resulta inferior cuando se compara frente a la administración de un esquema basado en dos dosis, en términos de casos incidentes o persistentes. La diferencia en la tasa entre una y dos dosis de la vacuna bivalente fue de -0.13 infecciones por cada 100 participantes (intervalo de confianza [IC] del 95% -0.45 a 0.15; p < 0.001 para no inferioridad) en tanto que la diferencia de tasa entre una y dos dosis de la vacuna nonavalente fue de 0.21 infecciones por cada 100 participantes (IC95% −0.09 a 0.51; p < 0.001 para la no inferioridad). El número de casos incidentes se distribuyó de manera uniforme desde el primer año al término del seguimiento, aspecto que sugiere persistencia del efecto observado. Finalmente, la frecuencia de eventos adversos asociados a la terapia fue de siete casos por cada 20.330 participantes para una incidencia del 0.03%. 

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, el enmascaramiento del profesional, personal y del evaluador de desenlaces, hacen de este estudio poco susceptible al sesgo de detección y desempeño. Si bien se presentaron pérdidas al seguimiento, la magnitud y las causas fueron relativamente homogéneas entre los grupos y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, este experimento es poco susceptible al sesgo de datos incompletos y de reporte selectivo4. No obstante, la evidencia posee algunas falencias4,5.  Preocupa la ausencia de precisión de los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza, al igual que la baja frecuencia de algunos desenlaces observados, lo que hace al estudio proclive a imprecisión4,5. Aspecto que hace que nos encontremos frente a evidencia de moderada calidad5. 

 Conclusiones: 
Evidencia de moderada calidad sugiere que, una dosis de vacuna bivalente o nonavalente para VPH probablemente no resulta inferior cuando se compara frente a la administración de un esquema basado en dos dosis, en términos de casos incidentes o persistentes. 

 Referencias 

1. Kreimer AR, Porras C, Liu D, Hildesheim A, Carvajal LJ, Ocampo R, et al. Noninferiority of One HPV Vaccine Dose to Two Doses. N Engl J Med. 2025 Dec 18;393(24):2421-2433. doi: 10.1056/NEJMoa2506765.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.