Tres dosis de penicilina G benzatínica para el manejo de los pacientes con sífilis temprana

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad de la administración de una o tres dosis de penicilina G benzatínica en pacientes con diagnóstico de sífilis temprana.  

Diseño: Ensayo clínico controlado paralelo de no inferioridad (10 puntos porcentuales). Se generó la secuencia aleatoria y el ocultamiento de la asignación mediante el uso de un sistema electrónico de información. Dada la naturaleza de la intervención, no fue factible enmascarar a las participantes ni al personal. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética en investigación de la junta de Revisión Institucional para Sujetos Humanos de la Universidad de Alabama en Birmingham y se registró en la plataforma ClinicalTrials.gov con el número NCT03637660. El experimento fue auspiciado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos.  

Escenario clínico: El ensayo clínico se ejecutó en diez hospitales pertenecientes al Servicio Nacional de Salud de estados Unidos y el periodo a estudio se extendió del 31 de octubre de 2018 al 3 de marzo de 2022. 

Participantes: Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de sífilis temprana, definida como la presencia de un resultado reactivo en la prueba de reagina plasmática rápida (RPR) y de aglutinación de partículas para Treponema pallidum (TP-PA). En caso que el participante hubiese padecido de sífilis previamente, se requirió la presencia de un título de RPR al menos, dos diluciones mayor al título previo. Para fines de este estudio se consideró sífilis primaria la presencia de úlcera genital al momento del reclutamiento; sífilis secundaria a todo paciente con presencia de erupción cutánea, lesiones mucosas o de linfa-adenopatía generalizada y sífilis latente temprana como la carencia de hallazgos al examen físico, sugestivos de sífilis primaria o secundaria en presencia de resultados reactivos de la prueba RPR con una prueba serológica no reactiva previa o, en personas previamente infectadas, un aumento documentado (por un factor de cuatro) en el título de RPR dentro de los 12 meses anteriores. Se excluyeron mujeres gestantes, participantes expuestos a terapia antibiótica reciente (menos de 30 días para infección por sífilis o antibióticos efectivos contra esta espiroqueta) o con alergia conocida al antibiótico objeto de estudio. 

Intervención: Los participantes asignados al grupo control, recibieron penicilina G benzatínica 1.2 millones de unidades vía intramuscular dosis única, en tanto que al grupo de intervención se le administraron tres dosis de esta medicación con intervalo semanal. Se observó a los participantes durante 30 minutos después de recibir la terapia con fin de vigilar los efectos adversos y luego fueron contactados en las primeras 48 horas para reacciones adversas tardías. Se brindó asesoría antes y después de cada prueba, así como recomendaciones para la notificación a la pareja, el tratamiento y la consulta posterior al servicio de salud para seguimiento y reporte del caso.  

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces críticos evaluados para este análisis, fueron la frecuencia de seroconversión (definido como resultado no reactivo o disminución en el título de RPR en al menos dos diluciones al sexto mes de seguimiento); la incidencia de fracaso en el tratamiento (v.g. aumento en cuatro o más veces en el título de RPR) y la proporción de pacientes con ausencia de respuesta a la terapia instaurada (definida como títulos de RPR que se mantuvieron dentro de una dilución del título de RPR basal). Los participantes que experimentaron un aumento transitorio en el título de RPR durante el primer mes de seguimiento que luego regresó a los niveles iniciales o inferiores, se clasificaron como respuesta serológica o no respuesta a la terapia, sobre la base de los títulos de RPR realizados después de la visita de seguimiento. También se evaluó la frecuencia de eventos adversos asociados a la terapia. 

Resultados: Durante el periodo a estudio, 254 participantes fueron potencialmente elegibles, de las cuales 249 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 124 fueron aleatorizados a dosis única y 125 al grupo de tratamiento con tres dosis, con pérdidas al seguimiento en similar magnitud (<1%) y características entre los grupos. La edad promedio de los participantes fue 32 años y en su mayoría, se trató de población afrodescendiente (~62%) o de origen caucásico (~25%). El 61% de los pacientes fueron VIH positivos, de los cuales el 92% de ellos recibían terapia anti-retroviral altamente efectiva. El 9% de la población tenía antecedente de sífilis y el 76% sostenía una relación homosexual con un rango de uno a cuatro compañeros sexuales a lo largo de los últimos seis meses. 

A partir de este estudio se puedo establecer que, cuando se compara frente al manejo habitual, la administración de tres dosis de penicilina benzatínica, quizás se asocia con una frecuencia similar de pacientes que alcanzan respuesta serológica a seis meses (70% versus 76% para una diferencia porcentual de -6% IC90% -15 a 3% indicando no inferioridad). Cuando se realizó análisis de subgrupos acorde al estado de seroconversión para VIH, el grupo control experimentó una respuesta serológica en el 76 % de los participantes con infección por VIH y en el 76 % de los participantes seronegativos. Frecuencia que fue similar a aquella observada en el grupo de intervención, en donde se apreció una proporción del 71 % en población con infección por VIH y en el 70 % de los no portadores. El evento adverso reportado con mayor frecuencia fue la presencia de dolor y sensibilidad local en el sitio de administración del tratamiento (76 % con una dosis única y 85 % con tres dosis). No se registraron al interior del estudio, casos de recaída clínica o fracaso del tratamiento en ninguno de los grupos.  

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, si bien no fue factible enmascarar a los participantes ni al personal, la naturaleza de los resultados junto al enmascaramiento del evaluador de los desenlaces, hace que pocos resultados sean susceptibles al sesgo de detección y desempeño. Se presentaron escasas pérdidas al seguimiento, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, este experimento es poco susceptible al sesgo de datos incompletos y de reporte selectivo4. No obstante, la evidencia posee algunas falencias4,5. Preocupa la precisión de los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza, al igual que la baja frecuencia de algunos desenlaces observados, lo que hace al estudio proclive a imprecisión4,5. Aspecto que hace que nos encontremos frente a evidencia de baja calidad5. 

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, en pacientes con sífilis temprana, la administración de una dosis de 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica quizás no es inferior al tratamiento con tres dosis, en términos de respuesta serológica a seis meses de seguimiento. Dada las limitaciones de la evidencia disponible, los resultados de este estudio deben ser tomados con cautela.  

Referencias 

1. Hook EW 3rd, Dionne JA, Workowski K, McNeil CJ, Taylor SN, Batteiger TA, et al. One Dose versus Three Doses of Benzathine Penicillin G in Early Syphilis. N Engl J Med. 2025 Sep 4;393(9):869-878. doi: 10.1056/NEJMoa2401802
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.