Efecto del uso prolongado de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres peri y post menopáusicas

Objetivo: Evaluar el efecto del uso prolongado de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres peri y postmenopáusicas.  

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados con diseño paralelo. La búsqueda se actualizó en septiembre de 2024 y se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, Embase, CENTRAL, el Registro de ensayos clínicos del grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad, PsycINFO y CINAHL), extendiéndose al contacto con expertos, el listado de referencias de las publicaciones incluidas y estudios en curso (Clinicaltrials.gov y ICTRP). La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso y se aplicó el instrumento RoB para evaluar la calidad metodológica de los experimentos incluidos.  

Escenario clínico: Veinticuatro estudios cumplieron con los criterios de inclusión y se desarrollaron en países de medianos y altos ingresos tales como Australia, Países Bajos, Reino Unido, Estonia, Noruega, Canadá, Dinamarca, China, Nueva Zelanda y EE. UU. 

Participantes: Se incluyeron mujeres peri o posmenopáusicas independientemente del nivel de atención. Se consideró como perimenopausia cuando la paciente refirió que aún no había experimentado su última menstruación, pero que se encontraba en fase de transición entre la presencia de ciclos más o menos regulares y el cese completo de estos. Por su parte se contempló como en periodo de menopausia, a toda mujer con antecedente de ooforectomía bilateral, al igual que a toda participante con amenorrea superior a 12 meses. Se permitió el ingreso de pacientes con y sin enfermedad médica relevante (v.g. cardiovascular, fractura, osteoporosis, demencia, entre otros). 

Intervención: Se proporcionó una amplia variedad de intervenciones a base de estrógenos o fundamentada en la combinación de estrógeno más progestágeno. Cuando se trató de  terapia hormonal con solo estrógeno (v.g. pacientes con histerectomía) se administró 17-B estradiol a dosis de 1 mg vía oral;  valerato de estradiol 2 mg día; 17-B estradiol intranasal una vez al día a dosis de 0.15 mg a 0.3 mg o estrógenos equinos conjugados 0.625 o 1.25 mg día. Cuando la intervención contemplada fue administrar terapia combinada con esquema continuo fue estrógenos equinos conjugados 0.625 o 2.5 mg con acetato de medroxiprogesterona 2.5 o 10 mg al día; estradiol 2 mg con noretisterona 1 mg al día;  estretol y progesterona a dosis diarias de 0.25 a 1 mg y de 50 a 100 mg día, respectivamente. Por su parte la intervención secuencial combinada incluyó estradiol 1 mg al día con 5 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 12 días; valerato de estradiol 1 mg al día con 5 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 12 días; estradiol 1 mg al día por 4 días, estradiol 1 mg más 0.35 mg de noretisterona al día durante 3 días a la semana; estradiol 2 mg los días 1 a 22 y 1 mg los días 22 a 28, con noretisterona 1 mg los días 13 a 22; estradiol 1 mg al día con 5 mg o 10 mg de didrogesterona los días 14 a 28; estradiol 2 mg al día con 10 a 20 mg de didrogesterona los días 14 a 28; parche de estradiol 0.05 mg con progesterona micronizada cíclica 200 mg al día durante 12 días al mes; estrógenos equinos conjugados 0.425 mg al día con 200 mg de progesterona micronizada cíclica durante 12 días al mes; estrógenos equinos conjugados 0.625 con 10 mg de acetato de medroxiprogesterona los días 1 a 12; estrógenos equinos conjugados 0.625 mg con 200 mg de progesterona micronizada los días 1 a 12;  estradiol oral 1 mg al día más 40 mg de progesterona micronizada cíclica en gel vaginal al 4% durante 10 días por ciclo de 30 días. El grupo control de cada estudio recibió comprimidos de placebo, parches o espray nasal, según correspondiera. 

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces de interés para este reporte, fueron la incidencia de evento coronario agudo (v.g. infarto agudo de miocardio o muerte por patología cardiaca), enfermedad cerebrovascular, tromboembolismo venosos, cáncer de seno, neoplasia pulmonar, fracturas clínicamente manifiestas y la frecuencia de litiasis biliar.  

Resultados: Se incluyeron veinticuatro ensayos clínicos controlados para un total de 45.660 participantes, sin que los autores de la revisión informen las fuentes de financiación para los estudios incluidos. Los experimentos incorporaron mujeres predominantemente posmenopáusicas, ya fuera por causa espontánea o quirúrgica. La edad de las participantes osciló de 26 a 91 años, algunos estudios investigaron el efecto de la intervención como parte del tratamiento de los síntomas de la menopausia o bien, en la prevención de enfermedades, por lo que se centraron en mujeres que gozaban de un estado de salud razonablemente bueno. Otros evaluaron el efecto de la terapia hormonal en mujeres con antecedentes de cáncer o enfermedades establecidas, como cardiopatía, enfermedad tromboembólica, enfermedad cerebrovascular, Alzheimer o afecciones médicas crónicas con requerimiento de hospitalización. También se permitió la incorporación de mujeres aparentemente sanas con algunos factores de riesgo (v.g. dislipidemia, tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, osteoporosis), en quienes se investigó la terapia hormonal como estrategia de prevención de patologías. 

 Terapia hormonal a base de estrogenos  

Cuando se compara frente a placebo, la terapia de reemplazo hormonar basada en solo estrógenos, probablemente posee poco o ningún efecto sobre la frecuencia de enfermedad coronaria (Riesgo Relativo [RR] 0.94, Intervalo de Confianza [IC] 95% 0.78 a 1.13). Probablemente el uso prolongado de terapia de reemplazo hormonal de solo estrógenos se asocia con una menor proporción de pacientes que experimentan fracturas con relevancia clínica (RR 0.73, IC95% 0.65 a 0.80), a expensas de una mayor frecuencia de enfermedad cerebrovascular (RR 1.33, IC95% 1.06 a 1.67), tromboembólica venosa (RR 1.32, IC95% 1.00 a 1.74) y litiasis biliar (RR 1.78, IC95% 1.42 a 2.24). Es incierto el efecto que este tipo de intervención posee sobre la frecuencia de cáncer de seno (RR 0.79, IC95% 0.61 a 1.01) o de origen pulmonar (RR 1.04, IC95% 0.73 a 1.48). 

 Terapia hormonal combinada  

Cuando se compara frente a placebo, la terapia combinada probablemente se asocia con poco o ningún efecto en términos de la frecuencia de cáncer pulmonar (RR 1.06, IC 95% 0.77 a 1.46) o enfermedad coronaria (RR 1.17, IC 95% 0.95 a 1.44). El uso prolongado de  esta intervención probablemente reduce la incidencia de fracturas con relevancia clínica (RR 0.78, IC95% 0.71 a 0.86), a costa de una mayor proporción de pacientes que desarrollan  enfermedad cerebrovascular (RR 1.39, IC95% 1.09 a 1.77), tromboembólica venosa (RR 2.03, IC95% 1.55 a 2.64), cáncer de seno (RR 1.27, IC95% 1.03 a 1.56) y litiasis biliar (RR 1.64, IC95% 1.30 a 2.06).  

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee varias fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión3. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto4,5. Los estudios exhiben limitaciones en el riesgo de sesgos para el dominio datos incompletos, al igual que algunas limitaciones para los dominios generación de la secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación y otros riesgos de sesgo. Finalmente, también preocupa la presencia de imprecisión para algunos resultados, evidente en la amplitud de los intervalos de confianza y manifiesta en la baja frecuencia de eventos registrados5. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de moderada a baja calidad acorde a la metodología GRADE5. 

Conclusiones: Evidencia de moderada a baja calidad muestra que, el uso prolongado de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres peri y postmenopáusicas, probablemente se asocia a una menor incidencia de fracturas con relevancia clínica a expensas de una mayor proporción de pacientes que desarrollan  enfermedad cerebrovascular, eventos tromboembólicos venosos y litiasis biliar.  

Referencias 

1. Bofill Rodriguez M, Yong LN, Mirkov S, Bekos C, Lethaby A, Farquhar C. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025, Issue 11. Art. No.: CD004143. DOI: 10.1002/14651858.CD004143.pub6.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.