Tamoxifeno para el manejo del sangrado irregular por implante subdérmico

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GINECOLOGIA
Edelman AB, Kaneshiro B, Simmons KB, et al. Treatment of Unfavorable Bleeding Patterns in Contraceptive Implant Users: A Randomized Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 9]. Obstet Gynecol. 2020;10.1097/AOG.0000000000003896. doi:10.1097/AOG.0000000000003896

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de administrar tamoxifeno para el manejo del sangrado irregular por implante subdérmico.

Diseño: Ensayo clínico controlado. La secuencia aleatoria se generó por computador y se implementó el uso de bloques permutados. Se realizó el enmascaramiento de los participantes y del personal con el uso de placebo y el protocolo del estudio fue aprobado por el comité institucional de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón y la Universidad de Hawaii.

Escenario clínico: Los participantes fueron reclutadas en el Centro de Salud y Ciencias de la Universidad de Oregon en Portland, Oregon, y en la universidad de Hawaii en Honolulu, desde enero de 2017 hasta mayo de 2019.El protocolo fue registrado en la base de datos de ensayos clínicos controlados de Estados Unidos ClinicalTrials.gov (NCT02903121).

Participantes: Se incluyeron mujeres de 15 a 45 años, usuarias de implante anticonceptivo subdérmico de etonogestrel, que experimentaban manchado o sangrado frecuente (dos o más episodios independientes de sangrado) o prolongado (siete días o más de sangrado consecutivo). Para hacer parte del estudio, las participantes debían haber experimentado sangrado irregular el mes inmediatamente anterior al ingreso del estudio y llevar al menos, 30 días con el método anticonceptivo. Por su parte, se excluyeron mujeres en puerperio, lactancia o post aborto (< 6 semanas), con historia de sangrado uterino anormal de etiología no explicada, discrasia sanguínea, uso de anticoagulantes o cervicitis activa.

También se excluyeron mujeres con antecedentes de tromboembolismo venoso, neoplasia mamaria o uterina. Se acordó con las pacientes no utilizar ningún otro tipo de terapia hormonal para controlar el sangrado. A todas las pacientes se les realizó prueba de embarazo, examen pélvico, citología vaginal y pruebas para N. gonorrhoeae y C. trachomatis.

Intervención: Las mujeres asignadas a la intervención, recibieron tamoxifeno 10 mg dos veces al día por siete días. Por su parte, el grupo control recibió placebo con una frecuencia y duración similar a la intervención. Al inicio del estudio se instruyó a las participantes que comenzaran el fármaco del estudio la próxima vez que experimentaran tres días consecutivos de manchado o sangrado genital (iniciando el medicamento en el tercer día) o inmediatamente, si habían experimentado manchado o sangrando durante al menos tres días consecutivos al momento de la aleatorización.

De la misma forma, las participantes recibieron la instrucción de repetir el uso del fármaco del estudio, cada 30 días si experimentaban tres días consecutivos de manchado o sangrado luego del primer tratamiento. Finalmente, se retiro del estudio a toda participante que no experimentó algún episodio de manchado o sangrado genital durante el primer mes de aleatorización.

Desenlaces Críticos Evaluados: Los desenlaces críticos evaluados, fueron los días de amenorrea, la satisfaccción y aceptabilidad con el patrón de sangrado (evaluada por escala visual análoga de 0 a 100; a mayores puntajes, mayor aceptabilidad) y la frecuencia de eventos adversos asociados a la terapia.

Resultados: Durante el período a estudio, 478 participantes fueron potenciales candidatas, pero tan solo 112 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 57 fueron aleatorizadas al brazo de tamoxifeno y 55 al grupo control; todas las participantes recibieron la intervención asignada, pero tan solo el 79% de ellas, completaron el periodo de seguimiento. La edad promedio de las mujeres fue de 24 años y se trató predominantemente de pacientes nulíparas (89%), con sobrepeso (índice de masa corporal promedio de 27 kg/m2). El 19% de las participantes fueron de origen hispano y el 65% eran casadas, con un rango de uso para el método anticonceptivo de 2 a 24 meses.

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al grupo control, la administración de tamoxifeno quizás se asocia con más días de amenorrea (mediana 60 [rango 18 a 84] versus 52 [rango 11 a 67] días; valor de p 0.002) y junto a una mayor satisfaccción y aceptabilidad con el patrón de sangrado (mediana 71 [rango 8.5 a 100] versus 31 [rango 0 a 100] puntos en escala visual análoga; valor de p 0.001), a expensas de una mayor frecuencia de “retención de líquidos” (Razón de Riesgos [RR] 11.79; intervalo de confianza [IC] del 95% 1.59 a 87.67), episodios de cefalea (RR 18.67; IC del 95% 2.59 a 134.77) y de cambios de humor (RR 6.39; IC del 95% 1.51 a 27.02).

Calidad de la Evidencia: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, realizar el ocultamiento y enmascarar a los participantes y al personal 4,5; aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección, desempeño y detección. Por otra parte, el experimento implemento el análisis por intensión a tratar y dado que, se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de reporte selectivo o de otras amenazas a la validez 4. No obstante, la evidencia también tiene falencias sustanciales 4,5; preocupa la precisión de los resultados y la gran cantidad de pérdidas al seguimiento. En cuanto a la precisión, la amplitud de los intervalos de confianza suponen la existencia de imprecisión, haciendo factible que el efecto real difiera del efecto observado 4,5. Por otra parte, resulta seriamente preocupante, el impacto de las pérdidas al seguimiento (más del 10%), aspecto crucial que hace al estudio susceptible al sesgo de desgaste. Es por ello, que con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad, sugiere que, cuando se compara frente al palcebo, el uso de tamoxifeno, para el manejo del sangrado irregular por implante subdérmico, quizás se asocia con más días de amenorrea junto a una mayor satisfaccción y aceptabilidad con el patrón de sangrado, a expensas de una mayor frecuencia eventos adversos asociados a la terapia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias
1. Edelman AB, Kaneshiro B, Simmons KB, et al. Treatment of Unfavorable Bleeding Patterns in Contraceptive Implant Users: A Randomized Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 9]. Obstet Gynecol. 2020;10.1097/AOG.0000000000003896. doi:10.1097/AOG.0000000000003896

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]