Sulfato de magnesio para neuroprotección fetal en mujeres con riesgo de parto prematuro

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad del uso de sulfato de magnesio como neuroprotector fetal cuando se administra a mujeres en riesgo de parto prematuro.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados. La búsqueda se actualizó el 17 de marzo de 2023 y se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, CENTRAL, EMBASE, CINAHL) y de estudios en curso (ClinicalTrials.gov, WHO-ICTRP). La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Se evaluó el riesgo de sesgo utilizando los dominios del instrumento RoB de Cochrane.

Escenario clínico: Seis estudios cumplieron con los criterios de inclusión y se desarrollaron en países de altos ingresos tales como Australia, Dinamarca, Estados Unidos, Nueva Zelanda y Francia.

Participantes: Se reclutaron mujeres mayores de 18 años con riesgo sustancial de parto prematuro (antes de las 37 semanas completas de gestación), independientemente de la razón por las que se consideró en riesgo de parto  pretérmino. No se restringió por número de fetos, edad gestacional al ingreso, factores sociodemográficos o entorno clínico.

Intervención: Consistió en la administración de sulfato de magnesio a dosis de carga de 4 a 6 g durante 20 a 30 min; seguido de una infusión de mantenimiento de 1 a 2 gramos hasta el nacimiento o máximo por 24 horas. Dos estudios reanudaron la administración de sulfato cuando el parto se consideró inminente, proporcionando una segunda dosis de carga, si ya había transcurrido seis o más horas desde su interrupción. Por su parte, el grupo control recibió infusión isotónica de solución salina al 0.9% como placebo.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces de interés para este análisis fueron la incidencia de insuficiencia motora de origen central (parálisis cerebral), hemorragia intraventricular severa (grado 3 o 4), disfunción motora gruesa sustancial en el neonato,  mortalidad perinatal (v.g. fetal y neonatal temprana o tardía), edad gestacional al parto y puntaje APGAR menor a 7 al quinto minuto. También se analizó la frecuencia de convulsión neonatal, retinopatía del prematuro y la proporción de gestantes que experimentaron eventos adversos asociados al tratamiento.

Resultados: Se incluyeron seis estudios para un total de 5.917 participantes, siendo financiados por entidades no gubernamentales y entidades académicas. Los estudios incluidos reclutaron gestantes con uno, dos o más fetos, con edad gestacional comprendida entre las 24 y las 34 semanas. Se excluyeron participantes que se encontraban en segunda etapa del parto, mujeres previamente expuestas a sulfato de magnesio o con contraindicación para el uso de este medicamento (v.g. frecuencia respiratoria menor a 16/min, hipotensión, ausencia de reflejos rotulianos, diuresis < 100 ml en las 4 horas previas, insuficiencia renal, arritmia cardiaca, desequilibrio electrolítico, miastenia gravis o hipocalcemia). También se excluyeron pacientes con anomalías fetales mayores,  aneuploidía, requerimiento de cesárea de emergencia o con patología asociada a la gestación (v.g. pre-eclampsia, restricción del crecimiento intrauterino, síndrome de HELLP; amenaza de aborto).

Basados en los resultados de esta revisión se puede concluir que, cuando se compara frente al placebo, la administración de sulfato de magnesio probablemente se asocia con una menor incidencia de insuficiencia motora de origen central durante los dos primeros años de vida (Razón de Riesgos [RR] 0.71; IC95% 0.57 a 0.89) al igual que con una menor frecuencia de hemorragia intraventricular severa (RR 0.76; IC95% 0.60 a 0.98) y de disfunción motora gruesa sustancial en el neonato (RR 0.61; IC95% 0.41 a 0.92). La administración de sulfato de magnesio probablemente tiene poco o ningún efecto en términos de la mortalidad perinatal (RR 0.96; IC95% 0.82 a 1.13). No se encontraron diferencias aparentes entre los grupos para los desenlaces edad gestacional al parto (Diferencia de Medias (DM) 0.10 semanas IC95% -0.02 a 0.22), APGAR menor a 7 al quinto minuto (RR 1.02; IC95% 0.89 a 1.16), convulsión neonatal (RR 0.87; IC95% 0.63 a 1.20) y retinopatía del prematuro (RR 0.99; IC95% 0.86 a 1.13). El uso de sulfato de magnesio no incremento la proporción de eventos adversos serios maternos (RR 0.32; IC95% 0.01 a 7.92) pero si de eventos adversos menores, acarreando el retiro de la medicación (RR 3.21; IC95% 1.88 a 5.48).

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión³. Por otra parte, los estudios recuperados presentan bajo riesgo de sesgo para los dominios generación de la secuencia aleatoria, ocultamiento de la asignación, enmascaramiento del participante, del personal y del evaluador de resultados, al igual que para el domino datos incompletos^4,5. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5. Preocupa la presencia de heterogeneidad para algunos desenlaces, la cual no pudo ser explicada por los análisis de subgrupos, al igual que la presencia de impresión para algunos resultados⁵. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de moderada calidad acorde a la metodología GRADE⁵.

Conclusiones: Evidencia de moderada calidad sugiere que, cuando se compara frente al placebo, la administración de sulfato de magnesio, probablemente reduce la incidencia de insuficiencia motora de origen central durante los dos primeros años de vida, la frecuencia de hemorragia intraventricular severa y las disfunción motora gruesa sustancial en el neonato, a expensas de una mayor incidencia de eventos adversos menores en la gestante. La administración de sulfato de magnesio probablemente tiene poco o ningún efecto en términos de la mortalidad perinatal.

Referencias

1. Shepherd ES, Goldsmith S, Doyle LW, Middleton P, Marret S, Rouse DJ, Pryde P, Wolf HT, Crowther CA. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024, Issue 5. Art. No.: CD004661. DOI: 10.1002/14651858.CD004661.pub4.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.