Seguridad y efectividad del uso de imiquimod crema al 5% para el manejo de las pacientes con LEI-AG.

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Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de la administración de imiquimod crema al 5% previo a la resección escisional con asa electroquirúrgica (LEEP), como parte del manejo de las pacientes con Lesión Escamosa Intraepitelial de Alto
Grado (LEI-AG).

Diseño: Ensayo clínico aleatorio con diseño paralelo. Se generó la secuencia aleatoria por computador, implementando el uso de la plataforma REDcap para realizar el ocultamiento de la asignación. Dada la naturaleza de la intervención, no fue factible enmascarar a quién recibió o proporcionó la intervención. El estudio fue auspiciado por la industria farmacéutica quien proporcionó el imiquimod para su uso en el estudio y contó con el aval del comité de ética del Hospital Oncológico de Barretos.

Escenario clínico: El estudio se desarrolló en el Hospital oncológico Barretos, institución de alta complejidad adscrita al régimen de seguridad pública de Brasil (agosto 2017 – abril de 2019).

Participantes: El estudio reclutó mujeres de 25 a 50 años, con diagnóstico histopatológico confirmado de neoplasia intraepitelial cervical 2-3 (NIC 2-3), quienes fueron inicialmente identificadas mediante el programa de tamización cervical basado en citología. A todas las pacientes se les realizó colposcopia biopsia, junto a una prueba de ADN-VPH la cual se realizó solo posterior al ingreso del estudio (después de la confirmación histológica de LEI-AG). Los hallazgos se clasificaron de acuerdo con la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia 2011. Se excluyeron mujeres con sospecha diagnóstica o diagnóstico confirmado de carcinoma invasor o adenocarcinoma in situ o invasor. También se excluyeron mujeres en periodo de gestación o lactancia, en estado de inmunosupresión (v.g. infección por VIH, trasplante de órgano) o con historia previa de LEI-AG.

Intervención: Las mujeres asignadas a la intervención recibieron 250mg de imiquimod crema una vez a la semana por 12 semanas, cubriendo la totalidad de la zona de transformación y previo examen ginecológico. Se recomendó la abstinencia sexual durante al menos 72 horas y a la séptima semana de tratamiento, se realizó una nueva colposcopia por parte de un experto no vinculado a la investigación, con el ánimo de verificar la factibilidad de continuar en el estudio (v.g. descartar la progresión a carcinoma invasor). Al término del tratamiento, a todas las participantes se les realizó procedimiento escisional con asa electroquirúrgica (LEEP) bajo anestesia local. Todas los piezas quirúrgicas y las  láminas de patología fueron evaluadas por dos patólogos con entrenamiento formal en cáncer ginecológico, quienes clasificaron los resultados acorde a una de las siguientes categorias: cervicitis benigna, CIN-1, CIN-2, CIN-3 o carcinoma invasor. Para aquellas lesiones que no pudieron ser clasificada con precisión como CIN-2 o 3, se les realizó inmunohistoquímica complementaria (p16/Ki67). Al grupo control se le realizó tratamiento habitual (LEEP) al ingreso del estudio y para ambos brazos, el seguimiento se realizó con citología, prueba de ADN-VPH y colposcopia cada seis meses por un periodo no menor a dos años.

Desenlaces Críticos Evaluados²: El resultado primario fue la proporción de pacientes que experimentaron regresión (definida como la presencia de neoplasia intraepitelial cervical 1 [NIC-1] o menos durante el seguimiento) o progresión, en tanto que el desenlace secundario más relevante, fué la frecuencia de eventos adversos derivados de la intervención.

Resultados: Noventa mujeres cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión, siendo 49 asignadas al brazo de imiquimod crema y 41 al grupo control (LEEP). Se presentaron siete pérdidas al seguimiento (una en el grupo control y seis en el grupo experimental); siendo los grupos relativamente homogéneos en sus características basales. En términos generales, la población se caracterizó por estar constituida por mujeres multíparas con edad promedio de 32 a 36 años, con nivel educativo medio o bajo (85%), con antecedente de tabaquismo (29%). El 76% de la población exhibió un resultado positivo en prueba ADN-VPH con predominio de VPH tipo 16 (35%) o 18 (6%). El 60% de las mujeres tuvieron diagnóstico histopatológico de NIC-3.

Con base en este ensayo clínico se puede establecer que, cuando se compara frente al tratamiento habitual (LEEP) placebo, la administración de imiquimod, quizás incrementa la proporción de pacientes que experimentan regresión durante el seguimiento (Riesgo Relativo (RR) 2.37, Intervalo de Confianza (IC) 95% 1.25 a 4.48), sin que esto se asocie aparentemente, con una mayor o menor incidencia de progresión (RR 0.89, IC 95% 0.06 a 13.75). El 77% de las pacientes asignadas a recibir imiquimod experimentaron algún efecto adverso, siendo aquellos que ocurrieron con mayor frecuencia: la presencia de dolor abdominal (41%), milagias (11%), fiebre (9%), sangrado vaginal (8%) y fatiga (7%).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee fortalezas metodológicas. En primera instancia, se implementó un método válido para generar y proteger la asignación aleatoria, lo que hace poco factible la presencia de sesgo de selección. Si bien, no fue factible enmascarar a quién recibió o proporcionó la intervención, dada la naturaleza objetiva de los desenlaces primarios (basado en reporte histopatología), hace al estudio poco proclive al sesgo de desempeño o detección. Finalmente, la adherencia a un protocolo claramente definido (NCT03233412), hace al estudio poco propenso a la presencia de sesgo de reporte selectivo³.

No obstante, se debe estar alerta a dos potenciales amenazas a la validez: la presencia de un potencial conflicto de interés y la carencia de precisión para los resultados evaluados. Pese a que se realizó el cálculo del tamaño de muestra, la baja frecuencia observada para algunos desenlaces (v.g. progresión de la enfermedad), en presencia de un tamaño de muestra no óptimo afecta seriamente nuestra confianza en el efecto^3,4.  Es posible que el estudio no tenga por ende, la suficiente potencia para encontrar diferencias entre los grupos. De esta forma con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad⁵.

Conclusiones:

Evidencia de muy baja calidad sugiere que, cuando se compara frente al tratamiento habitual (LEEP), la administración de imiquimod previo al procedimiento escisional, quizás incrementa la proporción de pacientes con LEI-AG que experimentan regresión durante el seguimiento, sin que esto se asocie aparentemente, con una mayor o menor incidencia de progresión. Tres de cada cuatro participantes que recibien la intervención, experimentan algún efecto adverso no serio asociado a la terapia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Fonseca BO, Possati-Resende JC, Salcedo MP, Schmeler KM, Accorsi GS, Fregnani JHTG, Antoniazzi M, Pantano NP, Santana IVV, Matsushita GM, Dos Reis R. Topical Imiquimod for the Treatment of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol. 2021 Jun 1;137(6):1043-1053. doi: 10.1097/AOG.0000000000004384.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

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