Seguridad y efectividad de la administración de probióticos orales durante la gestación

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Obstetricia

Seguridad y efectividad de la administración de probióticos orales durante la gestación¹.

Husain S, Allotey J, Drymoussi Z, Wilks M, Fernandez-Felix BM, Whiley A, Dodds J, et a. Effects of oral probiotic supplements on vaginal microbiota during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial with microbiome analysis. BJOG. 2019 Apr 1. doi: 10.1111/1471-0528.15675.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de administrar probióticos orales durante la gestación y su impacto sobre la microbiota vaginal.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico, pragmático. La secuencia aleatoria se generó por computador, implementando el uso de bloques permutados de tamaño variable. Se instauró ocultamiento de la asignación por medio de envases numerados de aspecto similar, en cuya etiqueta solo se detalló la fecha de caducidad y las instrucciones de uso y almacenamiento. Se enmascaró a los participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces por medio del uso de placebo con aspecto similar a la intervención. El protocolo fue aprobado por el Comité del Servicio Nacional de Ética de Investigación de Londres (City Road & Hampstead) y todos los participantes proporcionaron su consentimiento para participar en el estudio.
Escenario clínico: Las gestantes fueron reclutadas en cuatro servicios de maternidad localizados al este de Londres, entre el 03 de mayo y el 01 de julio de 2016. El estudio fue financiado por el Barts Charity (referencia de subvención 1082/2243) al tiempo que también contó con el respaldo del NIHR-CRN y la Universidad Queen Mary de Londres. La industria farmacéutica (Chr. Hansen, Hør-sholm, Dinamarca) proporcionó el principio activo administrado como intervención.

Participantes: Se incluyeron gestantes mayores de 16 años que otorgaron su consentimiento y cursaban con una gestación entre las nueve y las catorce semanas por ecografía de seguimiento. Por su parte, solo se excluyeron aquellas mujeres que no exhibieron un nivel apropiado de comprensión verbal o escrita del inglés.

Intervención: Las participantes asignadas al grupo de intervención, recibieron la instrucción de tomar una cápsula diaria que contenia 2.5 billones de Unidades Formadoras de Colonias (UFC) de L. rhamnosus GR-1 y L. reuteri RC-14. Por su parte, al grupo control recibió cápsulas de aspecto idéntico que contenía solo los excipientes. En ambos brazos del estudio, se administró suficiente cantidad de cápsulas, buscando con ello, que la participante se adhiriera a la brazo asignado desde el momento de la aleatorización al parto (o hasta la semana 42 de gestación, de ser el caso). El contenido de ambas cápsulas se caracterizó por ser estable a temperatura ambiente.

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces críticos evaluados fueron la incidencia de vaginosis bacteriana entre la semana 18 a 20 de gestación (definida como puntuje de Nugent ≥7), la proporción de pacientes con aislamiento positivo de dos patógenos neonatales comunes (Escherichia coli y Estreptococo del grupo B) a la semana 34 a 36 de gestación y finalmente, la frecuencia de pacientes que experimentaron algún efecto adverso serio, asociado a la terapia.

Resultados: Durante el período a estudio, 1301 participantes fueron potenciales candidatas, pero tan solo 304 de ellas, cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 152 gestantes fueron aleatorizadas al brazo de probióticos y 152 al grupo control. No obstante, se presentaron 29 (19%) pérdidas al interior de grupo de probióticos y 37 (24%) en el brazo asignado a placebo, siendo en su mayoría para ambos casos, atribuibles a pérdidas durante el seguimiento. La edad promedio de las participantes fue de 31 años y en su mayoría, se trató de gestantes de raza blanca (más del 40%), eutróficas (96%), sin antecedente de parto pretérmino (96%) o de ingesta reciente de antibióticos (94%).
A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente a placebo, la administración de probióticos orales en etapas tempranas de la gestación, podría no ser una intervención efectiva a la hora de reducir la incidencia de vaginosis bacteriana (Riesgo Relativo (RR) 1.78; Intervalo de confianza (IC) 95% 0.86 a 3.66; evaluado a la semana 18 a 20 de gestación como puntuje de Nugent ≥7) o la proporción de pacientes con aislamiento positivo para E. coli (RR 0.93; IC 95% 0.60 a 1.46) o para Estreptococo del grupo B (RR 0.52; IC 95% 0.18 a 1.50; entre la semana 34 a 36 de gestación). No se encontraron diferencias entre los grupos, en términos de la frecuencia de eventos adversos serios.

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación. Por otra parte, dado que se instauró un método apropiado para enmascarar a las participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces, hace del estudio poco proclive a la presencia de sesgo de selección, desempeño o de detección4,5. Finalmente, en virtud que el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido (NCT02692820), es poco factible la presencia del sesgo de reporte selectivo4. Sin embargo, el estudio tiene dos aspectos que afectan nuestra confianza en el efecto observado; preocupa muy seriamente la magnitud de las pérdidas al seguimiento y la amplitud de los intervalos de confianza. Aspectos señalados que hacen al estudio susceptible al sesgo de desgaste y a falencias en términos de precisión4,5. De esta forma, con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad5.

Conclusiones:
Evidencia de baja calidad, permite concluir que, cuando se compara frente a palcebo, la administración de probióticos orales en etapas tempranas de la gestación, podría no reducir la incidencia de vaginosis bacteriana o la proporción de pacientes con aislamiento positivo para E. coli o Estreptococo del grupo B. No se encontraron diferencias entre los grupos, en cuanto a la frecuencia de eventos adversos serios.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Husain S, Allotey J, Drymoussi Z, Wilks M, Fernandez-Felix BM, Whiley A, Dodds J, et a. Effects of oral probiotic supplements on vaginal microbiota during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial with microbiome analysis. BJOG. 2019 Apr 1. doi: 10.1111/1471-0528.15675.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

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