Riesgos Y Beneficios De La Terapia Anti-Retroviral Combinada (ART) Para Prevenir La Transmisión Perinatal De VIH. PROMISE Trial.

Fowler MG, Qin M, Fiscus SA, et al. Benefits and risks of antiretroviral therapy for perinatal HIV prevention. N Engl J Med 2016;375:1726-37

Un ensayo clínico controlado evaluó la seguridad y la efectividad de diferentes esquemas de Terapia Anti-retroviral Combinada (ART) para prevenir la transmisión vertical del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) durante la gestación.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de diferentes esquemas de Terapia Anti-retroviral Combinada (ART) para prevenir la transmisión vertical del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) durante la gestación.

Diseño: Ensayo clínico aleatorizado no enmascarado. El estudio fue auspiciado por el Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), el Instituto nacional de Salud (NIH) y contó con el aval del comité de ética de las instituciones participantes. La industria farmacéutica proporcionó la terapia anti-retroviral.

Escenario clínico: Multicéntrico, 14 instituciones localizadas en cuatro países del continente africano y asiático (India, Malawi, Sur África, Tanzania, Uganda, Zambia y Zimbawe).

Participantes: Se incluyeron mujeres con gestación mayor a 14 semanas sin trabajo de parto y con recuento de Linfocitos CD4 mayor a 350 células por mililitro cúbico (cel/mm3), sin exposición previa a ART, sin indicación clínica o inmune para el inicio de ART, con niveles de hemoglobina mayores a 7.5 gramos por decilitro (g/dL), con recuento de neutrófilos mayor a 750 cel/mm3 y sin patología renal, hepática o asociada a la gestación. Se excluyeron gestantes con cardiopatías estructurales o funcionales, con tuberculosis activa o con Hepatitis B en tratamiento y finalmente, con fetos comprometidos por una anomalía fetal mayor.

Intervención*: Las gestantes fueron aleatorizadas a uno de tres posibles esquemas: Zidovudina con una dosis intraparto de Nevirapina, seguido de Tenofovir y Emtricitabina por 6 a 14 días post parto (tratamiento convencional); Zidovudina, Lamivudina y Lopinavir-Ritonavir  (ART a base de ZDV) o Tenofovir, Emtricitabina y Lopinavir-Ritonavir  (ART a base de TDF). Todos los regímenes continuaron de 6 a 14 días post parto y todos los neonatos recibieron Nevirapina al momento del nacimiento.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Infección neonatal temprana por VIH (definida como prueba de ácidos nucleicos positiva y confirmada  durante la primera semana de vida), eventos adversos no serios (resultado compuesto por la presencia de peso al nacer menor a 2500 gramos o parto pre término menor a 37 semanas o aborto espontáneo antes de 20 semanas, anomalías fetal u óbito), eventos adversos serios (resultado compuesto por la presencia de peso al nacer menor a 1500 gramos, parto pre término menor a 34 semanas, aborto espontáneo, óbito o anomalía fetal mayor) y anomalías grado 2 o más de tipo hematológico. Para los neonatos los resultados evaluados, la frecuencia de muerte por cualquier causa.

Resultados: 3529 binomios materno fetales fueron potenciales candidatos a participar, pero solo 3.495 cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión. De ellos, 1545 fueron asignados al brazo de habitual, 1543 al de ART a base de Zidovudina (ZDV) y  407 al grupo de ART a base de Tenofovir (TDF). Tanto el grupo de tratamiento habitual como el grupo de ART a base de ZDV presentaron un 6% de pérdidas al seguimiento. Con respecto al brazo de ART a base de TDF este experimentó un mayor desgaste alcanzando el 16%. Los tres grupos fueron homogéneos con respecto a sus características basales e incluyeron predominantemente mujeres  de la segunda y la tercera década de vida, con recuento CD4 promedio de 530 cel/mm3, con carga viral promedio de 3.8 log10 copias/ml y edad gestacional promedio de 26 semanas.

Con base en este estudio se pudo establecer que la tasa de transmisión vertical fue significativamente menor para los grupos de terapia combinada frente al grupo de tratamiento habitual (1.8% para tratamiento habitual versus 0.5% para ART a base de ZDV y 0.6% para ART a base de TDF; p< 0.05). Hallazgos que permanecieron constantes sin importar la edad gestacional (<34 versus >34 semanas de gestación; p 0.68), el recuento de CD4 (de 350 a 499 cel/mm3 versus > 500 cel/mm3) o la carga viral al momento de iniciar la terapia (<1000 copias/ml versus > 1000 copias/ml). Por otra parte, la terapia ART se asoció a una mayor frecuencia de eventos adversos serios ([40.0% ART a base de ZDV versus 27.5% para tratamiento habitual]; p 0.001 y [34.7% ART a base de TDF versus 27.2% tratamiento habitual]; p 0.04) al igual que con una mayor frecuencia de anomalías grado 2 o más de tipo hematológico ([21.1% ART a base de ZDV versus 17.3% para tratamiento habitual]; p 0.008 y [2.9% ART a base de TDF versus 0.8% tratamiento habitual]; p 0.03).

La frecuencia de eventos adversos muy serios no fue diferente para la comparación tratamiento habitual frente a ART a base de ZDV  ([7.1% ART a base de ZDV versus 5.9% para tratamiento habitual]; p 0.22), pero sí cuando se comparó tratamiento habitual frente a ART a base de TDF ([9.2% ART a base de ZDV versus 4.3% para tratamiento habitual]; p 0.02). Finalmente, la mortalidad neonatal no fue diferente entre los grupos ([1.2% ART a base de ZDV versus 2.0% para tratamiento habitual]; p 0.13 y [4.4% ART a base de TDF versus 3.2% tratamiento habitual]; p 0.43).

Calidad de la Evidencia: El estudio posee fortalezas metodológicas. En primera instancia, se implementó un método apropiado para generar la asignación aleatoria, lo que disminuye el riesgo de presentar sesgo de selección. Por otra parte, pese a que no se enmascaró a quien recibió ni a quien proporcionó las intervenciones, la naturaleza de los desenlaces hace poco probable que exista sesgos de desempeño o de detección. Finalmente y dada la baja frecuencia de pérdidas durante el seguimiento, el análisis por intensión a tratar y la firme adherencia a un protocolo previamente establecido (NCT01061151 and NCT01253538), hacen que este estudio pueda ser considerado como bajo riesgo de sesgos para totalidad de los dominios evaluados³.

Otra de las fortalezas del estudio, es su aplicabilidad. La población reclutada contiene un amplio espectro de pacientes en donde la intervención muestra su efectividad independientemente de la edad gestacional, la carga viral o el recuento de CD4. Por otra parte, las intervenciones evaluadas se encuentran  disponibles en nuestro medio, la comparación es apropiada y los desenlaces reportados son relevantes⁴.  No obstante, el estudio posee una limitación metodológica: se conoce que los estudios auspiciados por la industria farmacéutica tienden a mostrar con mayor frecuencia, desenlaces favorables cuando se comparan frente a estudios independientes³. Finalmente, los autores del estudio realizaron a posteriori ciertas variaciones con respecto al análisis de los resultados, lo que hace en cierta forma más factible el sesgo de reporte.

Con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad, lo que en otras palabras significa que es probable que nuestro estimador del efecto se encuentre cercano al efecto real, con algún riesgo que existan algunas diferencias. Por ende, estudios posteriores podrían tener algún impacto en nuestras conclusiones⁵.

Conclusiones:

Evidencia de moderada calidad muestra que cuando se compara frente a tratamiento habitual (Zidovudina), el uso de terapia anti-retroviral combinada (ART) disminuye la tasa de transmisión vertical de VIH, a expensas de una mayor frecuencia de eventos adversos serios y de anomalías grado 2 o más de tipo hematológico, sin que esto se vea reflejado a una mayor o menor frecuencia de la mortalidad neonatal.

*La dosis de los medicamentos fue:

1. Tratamiento habitual: Zidovudina 300 mg dos veces al día y Nevirapina 200 mg al inicio del trabajo de parto. Posteriormente Emtricitabina–Tenofovir (combinada) a dosis de 200 y 300 mg respectivamente por 6 a 14 post parto.
2. ART a base de Zidovudina: Zidovudina–Lamivudina (combinada) a dosis de 300 y 150 mg respectivamente dos veces al día. Lopinavir–Ritonavir (combinada) a dosis de 400 mg y 100 mg dos veces al día, con incremento a 600 mg de Lopinavir y a 150 mg of Ritonavir durante el tercer trimestre.
3. ART a base de Tenofovir: Emtricitabina–Tenofovir (combinado) a dosis de 200 y 300 mg respectivamente una vez al día. Lopinavir–Ritonavir (combinado) a dosis de 400 y 100 mg respectivamente dos veces al día, con incremento a 600 mg de Lopinavir y a 150 mg of Ritonavir durante el tercer trimestre.

  Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Coordinador Editorial, Grupo Cochrane de Infecciones de Transmisión Sexual Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad Nacional de Colombia Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co   Referencias

1. Fowler MG, Qin M, Fiscus SA, et al. Benefits and risks of antiretroviral therapy for perinatal HIV prevention. N Engl J Med 2016;375:1726-37.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.