Histerectomía simple en mujeres con cáncer de cérvix de bajo riesgo

Objetivo: Comparar la seguridad de la histerectomía simple frente a la histerectomía radical en pacientes con cáncer de cérvix temprano de bajo riesgo.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico de no inferioridad. Se generó la secuencia aleatoria por computador implementando el método de minimización, estratificando por ganglio centinela, estadio, tipo histológico y grado. Los autores del estudio no mencionan la aproximación utilizada para realizar el ocultamiento de la asignación y en virtud de la naturaleza del estudio, no fue posible enmascarar a los participantes, al personal o al evaluador de desenlaces. El protocolo de este experimento fue aprobado por el comité de ética en investigación de cada entidad participante, se registró en la base de datos Clinical Trial (NCT01658930) y contó con el auspicio de entidades no gubernamentales de Canadá, Irlanda, Francia y Reino Unido.

Escenario clínico: Las participantes se reclutaron en el servicio de ginecología oncológica ubicados en provincias de Alemania, Canadá, Francia, Países Bajos, Bélgica, Austria, Corea del Sur e Irlanda. El periodo de reclutamiento se extendió del 01 de diciembre de 2012 al 30 de noviembre de 2019.

Participantes: Se incluyeron mujeres con diagnóstico de carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso de cuello uterino; estadio FIGO 2009 IA2 o IB1 cuya lesión no fuese mayor a 2 cm de tamaño en presencia de invasión del estroma cervical menor a 10 mm. Esto, definido a partir de la muestra obtenida mediante escisión electroquirúrgica con asa (LEEP), conización o por medio de resonancia magnética pélvica preoperatoria con compromiso del estroma cervical menor del 50%. No se restringió por grado histológico o por la presencia de invasión linfovascular. Se excluyeron participantes con evidencia de afección ganglionar en las imágenes preoperatorias o con enfermedad metastásica documentada.

Intervención: La totalidad del útero junto al tercio medial de los parametrios (2 cm de los ligamentos uterosacros y 1 a 2 cm superiores de la vagina) se extirpó en bloque mediante histerectomía radical tipo II. Por su parte, la histerectomía simple extra fascial implicó la extracción uterina sin parametrios adyacentes. Las arterias uterinas se seccionaron medialmente a los uréteres al nivel del istmo, y los ligamentos uterosacros se seccionaron a nivel del cuello uterino. Se permitió la exéresis de hasta 0.5 cm de manguito vaginal para garantizar la extracción completa del cérvix. La elección del abordaje quirúrgico (abierto o mínimamente invasivo) se dejó a criterio de los cirujanos. A todas las participantes se les realizó linfadenectomía pélvica con o sin ganglio centinela. La administración de terapia adyuvante se dejó a discreción de la práctica local.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces críticos evaluados fueron la recurrencia en el área pélvica durante los 3 primeros años de seguimiento, la supervivencia libre de recurrencia pélvica (el tiempo desde la aleatorización hasta la primera recurrencia pélvica), la supervivencia libre de recurrencia extra pélvica y la supervivencia global (definida como tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa). También se analizó la detección de enfermedad en los márgenes del tejido extirpado quirúrgicamente y la frecuencia de eventos adversos asociados a la intervención.

Resultados: Durante el periodo a estudio, 700 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 350 fueron aleatorizadas al brazo de histerectomía radical e igual cantidad, al grupo de histerectomía simple, con similar magnitud (4% en cada grupo) y motivo de censura entre los grupos. La edad promedio de las participantes fue 43 años y en su mayoría, se trató de mujeres de raza blanca (75%), ECOG 0 (96%), eutróficas, con tipo histológico escamocelular (62%), grado 2, estadio FIGO 2009 IB1. Se realizó ganglio centinela en el 37% de las pacientes sometidas a histerectomía simple y en el 38% de las participantes con histerectomía radical, siendo el procedimiento exitoso en el 62% y 63% de los casos.

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente a la histerectomía radical, el uso de la histerectomía simple quizás no se asocia con una mayor o menor proporción de pacientes que experimentan recurrencia pélvica durante los 3 primeros años de seguimiento (Diferencia de Riesgos [DR] 0.35%, Intervalo de Confianza [IC95%] -1.62% a 2.32%), sin que el análisis de subgrupos sugiera que la magnitud del efecto se modifique en función de abordaje implementado.  Tampoco se encontraron diferencias aparentes entre los grupos, en términos de la supervivencia libre de recurrencia pélvica (Razón de Peligro [HR] 1.54, IC95% 0.69 a 3.45), supervivencia libre de recurrencia extra pélvica (HR 3.82, IC95% 0.79 a 18.40) o en la supervivencia global (HR 1.09, IC95% 0.38 a 3.14). Tampoco se encontraron diferencias aparentes en cuanto a la frecuencia de enfermedad en los márgenes del tejido extirpado (DR -0.3%, IC95% -2.70% a 2.10%) o en los eventos adversos asociados a la terapia (Razón de Riesgos [RR] 0.88; IC95% 0.77 a 1.00).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria^4,5, aspecto que hacen al estudio menos proclive al sesgo de selección. Por otra parte, se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de datos incompletos y de reporte selectivo⁴. No obstante, la evidencia posee algunas falencias sustanciales^4,5: Preocupa la falta de claridad en el reporte con respecto al método implementado para realizar el ocultamiento de la asignación y el enmascaramiento del evaluador de los desenlaces, potenciales limitaciones que hacen a este estudio susceptible a sesgo de selección y detección. Por otra parte,  también preocupa la carencia de precisión en los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza, al igual que la baja frecuencia de algunos desenlaces observados. Aspectos centrales que hacen a este estudio proclive a imprecisión^4,5. Es por ello, que  con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad⁵.

Conclusiones:
Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente a la histerectomía radical, la histerectomía simple en pacientes con cáncer de cérvix temprano de bajo riesgo, quizás no se asocia con una mayor o menor frecuencia de recurrencia pélvica, supervivencia libre de recurrencia pélvica o extra pélvica. Los resultados de este estudio deben ser tomados con cautela, a la luz de las limitaciones que exhibe, la evidencia disponible.

Referencias

1. Plante M, Kwon JS, Ferguson S, Samouëlian V, Ferron G, Maulard A, et al. Simple versus Radical Hysterectomy in Women with Low-Risk Cervical Cancer. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):819-829. doi: 10.1056/NEJMoa2308900.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.