Efectividad de la terapia a base de progestinas para el manejo de las pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente.

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van Weelden WJ, Birkendahl PB, Lalisang RI, IntHout J, Kruitwagen RFPM, Romano A, Pijnenborg JMA. The effect of progestin therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: A systematic review and meta-analysis. BJOG. 2022 Oct 20. doi: 10.1111/1471-0528.17331.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de la terapia a base de progestinas para el manejo de las pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados y estudios no aleatorios controlados, la búsqueda se actualizó el 31 de diciembre de 2020 y se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, Embase y CENTRAL). La pesquisa también abarcó la consulta con expertos en la materia y búsqueda en bola de nieve. La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Se evaluó el riesgo de sesgo utilizando los dominios del instrumento RoB-2 y ROBINS-I para los ensayos clínicos y estudios no aleatorios controlados.

Escenario clínico: Para esta revisión recuperaron 26 estudios, los cuales fueron conducidos en países de altos y medianos ingresos.

Participantes: Los estudios incluidos reclutaron mujeres mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de cáncer endometrial avanzado (v.g. estadio FIGO III-IV) o recurrente, no susceptible de control con cirugía y/o radioterapia. Se excluyeron participantes con sarcoma del estroma endometrial o que recibieron terapia combinada.

Intervención: Se administró acetato de medroxiprogesterona a dosis de 160 a 500 miligramos (mg) día; caproato de hidroxiprogesterona de 150 a 1.000 mg por semana; acetato de megestrol a dosis de 40 a 800 mg/día; dimetisterona 300mg diarios o medrogestona 600mg día. Por su parte, el grupo control recibió irosustat 40mg día (v.g. inhibidor de la sulfatasa de esteroides) o tamoxifeno a dosis de 20 mg cada 12 horas.

Desenlace Crítico Evaluado²: Los desenlaces de interés fueron la tasa de respuesta global (ORR) y de beneficio clínico  (CBR), la incidencia de eventos adversos asociados a la terapia, la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). Se consideró ORR como la proporción de pacientes en quienes se observó respuesta completa o parcial, en tanto que se definió CBR como la proporción de pacientes con respuesta y con enfermedad estable.

Resultados: Se incluyeron 26 estudios con 1.639 participantes, los estudios fueron conducidos entre 1965 y 2017, sin que los autores de la revisión especifiquen cuales fueron auspiciados por la industria. Se reclutó mujeres mayores de 18 con edad comprendida entre los 60 y 79 años, quienes tenían diagnóstico establecido de carcinoma endometrial de bajo grado (rango promedio 26 a 100%), predominantemente no expuestas a terapia sistémica previa (<10% de las participantes) y estado funcional GOG de 0, 1 o 2 (equivalente a una puntuación de Karnofsky del 50 % o mejor). Se excluyeron participantes con metástasis conocida de sistema nervioso central; historia de arritmia cardíaca; uso concomitante de inhibidores de la anhidrasa carbónica-II; contraindicación conocida para el uso de progestágenos; antecedente de evento tromboembólico arterial o venoso activo o hipertensión no controlada.

Basados en los resultados de esta revisión se puede concluir qué, cuando se compara frente al grupo control, la administración de progestágenos quizás se asocia con una tasa de respuesta global del 30% (IC del 95% 25 a 36%) junto a una tasa de beneficio clínico cercana al 53% (IC del 95% 42 a 61%). La frecuencia de eventos adversos leves asociados a la terapia fue del 28% en tanto que la proporción de pacientes con toxicidad grave ascendió al 6.5%. El evento adverso serio más común (2.5%) fue el desarrollo de un evento tromboembólico. La sobrevida global osciló entre 2.8 y 57 meses, según la respuesta inicial a los progestágenos. En los pacientes que respondieron, el rango de sobrevida global osciló entre 7 y 59 meses y para participantes con enfermedad estable, fue de 6.3 a 42.0 meses frente a 2.8 a 9.1 meses cuando se trató de pacientes con enfermedad progresiva. La sobrevida libre de progresión osciló entre 2.5 y 10 meses.

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión³. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5. Al respecto, algunos estudios presentan alto riesgo de sesgo para los dominios selección de los participantes, clasificación y desviación de la intervención^4,5. Por otra parte, también preocupa la presencia de heterogeneidad sustancial, la cual no pudo ser explicada por los análisis de subgrupos⁵. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE⁵.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, la administración de progestágenos quizás representa una alternativa para el manejo de las pacientes con cáncer endometrial avanzado o recurrente. La administración de esta terapia podría impactar la tasa de respuesta global, la tasa de beneficio clínico, la sobrevida global y la sobrevida libre de progresión. Las conclusiones de esta revisión deben ser tomadas con cautela en virtud de las limitaciones de la evidencia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

 Referencias

1. van Weelden WJ, Birkendahl PB, Lalisang RI, IntHout J, Kruitwagen RFPM, Romano A, Pijnenborg JMA. The effect of progestin therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: A systematic review and meta-analysis. BJOG. 2022 Oct 20. doi: 10.1111/1471-0528.17331.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.

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