Administración de antioxidantes orales para el manejo de la infertilidad masculina. Una revisión sistemática de la literatura evaluó la seguridad y la efectividad de esta intervención

Ginecología Administración de antioxidantes orales para el manejo de la infertilidad masculina1. Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Yazdani A, Stankiewicz MT, Jordan V, Showell MG. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 3. Art. No: CD007411. DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub4.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de la administración de antioxidantes orales para el manejo de la infertilidad masculina.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura1. Se incluyeron ensayos clínicos controlados en paralelo y de diseño cruzado. La búsqueda se actualizó el 01 de Febrero de 2018 y se realizó en bases de datos electrónicas (Registro de ensayos clínicos grupo Cochrane de Infertilidad, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL EBSCO y PsycINFO) y de ensayos clínicos en curso (Clinical trial, WHO ICTRP). También se realizó búsqueda en bola de nieve a partir de los estudios incluidos y se utilizó como fuente de literatura gris resúmenes de conferencias. La búsqueda no se restringió por fecha o tipo de idioma. La selección de los estudios, la extracción de los datos y el análisis de riesgo de sesgos se realizó de forma independiente por dos autores y las diferencias fueron resueltas mediante consenso. El riesgo de sesgo se evaluó utilizando los dominios sugeridos por el grupo Cochrane.

Escenario clínico: Los estudios incluidos se realizaron en países de bajo, mediano y altos ingresos, dentro de los cuales sobresalen: Alemania, Australia, Bélgica, Canadá, China, Dinamarca, Egipto, España, Estados Unidos, Francia, Grecia, Hungría, Irán, Italia, India, Irak, Japón, Kuwait, México, Países bajos, Panamá, Reino Unido, Rusia, Tailandia, Túnez y Turquía.

Participantes: Pacientes con infertilidad masculina integrantes de una pareja con deseo de concepción (más de un año con relaciones sexuales frecuentes sin planificación) que podían o no estar sometidos a técnicas de reproducción asistida como fertilización in vitro, inyección intracitoplasmática de esperma o inseminación intrauterina. La revisión excluyó aquellos estudios que solo reclutaron parejas con infertilidad idiopática, hombres que toman otros medicamentos para mejorar la fertilidad o con infertilidad secundaria (v.g. quimioterapia).

Intervención: La intervención fue bastante heterogénea entre los estudios. Los ensayos clínicos incluidos administraron como antioxidante N – acetil cisteína (600 miligramos (mg) día por 12 semanas), Zinc (66 mg día por 6 meses), ácido fólico (5 mg día por 6 meses), Zinc acompañado de ácido fólico (dosis de 66 mg / 5 mg al día por 6 meses), L – carnitina (la dosis osciló de 2 a 3 gramos (gr) al día por 6 meses), L- acetil carnitina (3 gr al día por 6 meses) o L – carnitina más L- acetil carnitina (2gr/1gr al día por 6 meses). Otros estudios implementaron como intervención la terapia con ácido docosahexaenoico (DHA) (rango de dosis de 400 a 800 mg día por 3 meses), coenzima Q10 (200 mg día por 6 meses), Vitamina C (rango de dosis de 200 a 1000 mg al día por 3 meses), Vitamina E (600 mg día por 12 meses), ácido alfa lipolico (ALA) (600 mg día por 12 semanas), Selenio acompañado de vitamina A, C y E ( a dosis de 100 microgramos (mcg), 1 mg, 10 mg y 15 mg día respectivamente, por 3 meses) o bien, Magnesio (3gr día por 90 días). Por su parte el grupo control, fue asignado a recibir placebo o ningún tratamiento. Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces críticos evaluados fueron la tasa de nacido vivo (definido como parto de un feto vivo mayor a 20 semanas completas de gestación), frecuencia de embarazo clínico (evidencia de un saco gestacional confirmado por ecografía), incidencia de eventos adversos derivados de la terapia (aborto o síntomas gastrointestinales) y la concentración de espermatozoides a los tres, seis y nueve meses del tratamiento (número de espermatozoides por 106/mililitros [ml] ).

Resultados: La revisión incluyó 61 estudios para un total de 6.264 hombres con infertilidad. De los estudios recuperados, todos fueron ejecutados entre 1978 y 2018 y cinco de ellos, fueron auspiciados por la industria farmacéutica. El rango de edad de los participantes fue de 18 a 65 años y los pacientes se caracterizaron por tener recuento deficiente de espermatozoides (oligospermia) o una baja motilidad espermática (astenozoospermia). Algunos estudios también reclutaron hombres con antecedente de varicocele o prostatitis crónica, pero uniformemente los ensayos excluyeron población con cualquier tipo de enfermedad inflamatoria, autoinmune, cromosómica o bien, con dependencia de cualquier índole (v.g. tabaquismo o alcoholismo). Basados en esta revisión sistemática se pudo establecer que, cuando se compara frente a placebo o ningún tratamiento, la administración de antioxidantes orales podría aumentar la tasa de nacido vivo (Razón de Oportunidades (OR) 1.79, Intervalo de Confianza (IC) 95% 1.20 a 2.67), la frecuencia de embarazo clínico (OR 2.97, IC 95% 1.91 a 4.63) y la concentración de espermatozoides a los tres (Diferencias de medias (DM) 7.51 número de espermatozoides por 106/ml, IC 95% 4.23 a 10.79), seis (DM 7.49 por 106/ml, IC 95% 4.76 a 10.23) y nueve meses del tratamiento (DM 3.61 por 106/ml, IC 95% 0.17 a 7.06), a expensas de una mayor frecuencia de síntomas gastrointestinales asociados a la terapia (OR 2.51, IC 95% 1.25 a 5.03). La administración de antioxidantes orales aparentemente no incrementó la frecuencia de aborto (OR 1.74, IC 95% 0.40 a 7.60).

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura, la selección y la extracción de los datos fue por duplicado, se proporciona una lista de los estudios incluidos con sus características, se documentó la calidad metodológica de los mismos y se declararon los conflictos de interés por parte de los autores3. No obstante, también posee algunas limitaciones que menguan nuestra confianza4,5. En primera instancia, los estudios incluidos presentan algunas limitaciones en los dominios ocultamiento de la asignación y enmascaramiento de los participantes y el personal, lo que los hace susceptibles a la presencia de sesgo de selección y desempeño4,5. Por otra parte, también preocupa seriamente la heterogeneidad manifiesta para algunos desenlaces y la imprecisión de los resultados, notoria mediante el análisis de los intervalos de confianza. Aspectos cruciales que limitan seriamente, la confiabilidad de las conclusiones5,6. Por todo ello y acorde a la metodología GRADE podríamos considerar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad5.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente a placebo o ningún tratamiento, la administración de antioxidantes orales en hombres con infertilidad, podría aumentar la tasa de nacido vivo, embarazo clínico y la concentración espermática a corto, mediano y largo plazo, a expensas de una mayor frecuencia de eventos adversos derivados de la terapia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología Universidad Nacional de Colombia Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias 1. Smits RM, Mackenzie-Proctor R, Yazdani A, Stankiewicz MT, Jordan V, Showell MG. Antioxidants for male subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 3. Art. No: CD007411. DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub4. 2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010 3. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, Moher D, Tugwell P, Welch V, Kristjansson E, Henry DA. AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017 Sep 21;358:j4008. 4. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org. 5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926. 6. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
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