Nueva alternativa para el manejo de los síntomas vasomotores moderados a severos asociados a la menopausia

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad del uso del Elinzanetant para el tratamiento de los síntomas vasomotores moderado a severos, asociados a la menopausia.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico. Se generó la secuencia aleatoria y se realizó el ocultamiento de la asignación mediante el uso de un sistema de tecnológico de información y se enmascaró a los participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética e investigación de cada institución participante y se registró en la plataforma ClinicalTrials.gov (NCT05042362 y NCT05099159).

Escenario clínico: Las mujeres se reclutaron en más de 100 hospitales ubicados en EEUU, Austria, República Checa, Grecia, Hungría, Israel, Italia, Países Bajos, Alemania, Noruega, Polonia, Portugal, Eslovaquia y Suiza. El periodo del estudio se extendió del 27 de agosto de 2021 al 11 de noviembre de 2023.

Participantes: Los estudios OASIS 1 y 2 incluyeron mujeres posmenopáusicas con o sin ooforectomía bilateral, con edad comprendida entre los 40 y 65 años quienes presentaban síntomas vasomotores moderados a severos. Se excluyeron pacientes con hepatopatía o con patología endometrial (v.g. hiperplasia, pólipo o malignidad). También se excluyeron mujeres con antecedente reciente de neoplasia exceptuando tumores cutáneos de células basales o escamosas. No se restringió por el antecedente o no de histerectomía.

Intervención: La intervención consistió en administrar Elinzanetant 120 miligramos (mg) vía oral o placebo de apariencia idéntica, una vez al día durante 12 semanas.

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces evaluados para este análisis fueron el cambio en la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores (medido desde el inicio hasta las semanas 4 y 12) y el cambio en el puntaje de la escala para trastornos del sueño (determinada con el instrumento PROMIS SD SF) y en el cuestionario de calidad de vida específica de la menopausia (medido con el instrumento MENQOL). También se analizó la incidencia de eventos adversos asociados a la terapia.

Resultados: Durante el periodo a estudio, 3.018 participantes fueron potencialmente elegibles, de las cuales 796 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 399 fueron aleatorizadas al brazo de Elinzanetant y 397 al placebo, con pérdidas al seguimiento en una magnitud similar entre los grupos. La edad promedio de las participantes fue 54 años, siendo en su mayoría mujeres de raza blanca (76%) con sobrepeso (27 Kg/m2), con antecedente de histerectomía (38%), ooforectomía (20%) y sin hábito tabáquico (64%). La duración promedio de la amenorrea fue 5 años.

Cuando se comparó frente al grupo control, las mujeres asignadas a Elinzanetant, aparentemente experimentaron una menor frecuencia y severidad en los síntomas vasomotores. El cambio promedio en la frecuencia de los síntomas durante las cuatro primeras semanas fue de -3.3 puntos (Intervalo de Confianza [IC] 95% -4.5 a -2.1; p< 0.001) para el estudio OASIS 1 y de -3.0 (IC 95% -4.4 a -1.7; p<0,001) en OASIS 2. Diferencias que permaneció constante al finalizar las 12 semanas de seguimiento (-3,2 puntos, IC 95% -4.8 a -1.6; p<0.001 en OASIS 1 y -3.2 IC95% -4.6 a -1.9; p<0.001 en OASIS 2). La administración de Elinzanetant, quizás se asocia con una reducción en la severidad de los síntomas cuando se compara frente al placebo a las cuatro y 12 semanas de observación ([-0.3 puntos IC 95% -0.4 a -0.2; p<0.001 en OASIS 1 y -0.2 puntos IC 95% -0.3 a -0.1; p<0.001 para OASIS 2 a las 4 semanas] y [-0.4 puntos IC 95% -0.5 a -0.3; p<0.001 para OASIS 1 y -0.3 puntos IC 95% -0.4 a -0.1; p<0.001 en OASIS 2 a las 12 semanas de seguimiento]).

Los participantes asignadas al grupo de intervención experimentaron un cambio favorable en las alteraciones del sueño (Diferencia de Medias [DM] de −5.6 puntos IC 95% −7.2 a −4.0, p<0.001 en OASIS 1 y −4.3 IC95% −5.8 a −2.9, p<0.001 para OASIS 2) y en la escala de calidad de vida (DM -0.4 puntos IC 95% −0.6 a −0.2, p<0.001 en OASIS 1 y −0.3 IC 95% −0.5 a −0.1, p<0.05 para OASIS 2), a expensas de una mayor frecuencia de eventos adversos asociados a la terapia (7% versus 2% para cefalea y 5% versus 1% para astenia, p<0.05). No se registraron casos de hepatotoxicidad o de hiperplasia endometrial o neoplasia maligna.

Calidad de la Evidencia3: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, se enmascaró a los participantes, y al evaluador de desenlaces, al tiempo que se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, por lo que el estudio es poco susceptible al sesgo de detección, desempeño y reporte selectivo4. No obstante, la evidencia posee algunas falencias sustanciales4,5: Preocupa la magnitud de las pérdidas al seguimiento, la precisión de los resultados, la baja frecuencia de algunos desenlaces y finalmente, el patrocinio de la industria farmacéutica en ambos experimentos clínicos. Aspectos que hace a la evidencia susceptible al sesgo de datos incompletos, otro riesgo de sesgos y a imprecisión4,5. Es por ello, que con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad5.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente al grupo control, el uso del Elinzanetant para el tratamiento de los síntomas vasomotores moderado a severos, quizás reduce la frecuencia y severidad de los síntomas, al tiempo que impacta favorablemente los trastornos del sueño y de calidad de vida específica en la menopausia. No obstante, el uso de la intervención probablemente incrementa la frecuencia de eventos adversos no serios asociados a la terapia. Los resultados analizados deben ser tomados con cautela a la luz de la calidad de la evidencia.

Referencias

1. Pinkerton JV, Simon JA, Joffe H, Maki PM, Nappi RE, Panay N, et al. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2024 Aug 22:e2414618. doi: 10.1001/jama.2024.14618.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.