Inmunoglobulina intravenosa para el manejo de la aloinmunización materna severa

Objetivo: Establecer la seguridad y la efectividad de la administración temprana de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) para el manejo de las gestantes con aloinmunización de alto riesgo. 

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron estudios no aleatorios con grupo control. La búsqueda se actualizó el 01 de junio de 2023 y se realizó en bases de datos electrónicas (MEDLINE, CENTRAL y EMBASE), extendiéndose al listado de referencias de los estudios incluidos. La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se ejecutó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso y se evaluó la calidad metodológica de los estudios utilizando los dominios del instrumento Newcastle-Ottawa (NOS).  

Escenario clínico: ocho estudios cumplieron con los criterios de inclusión y se desarrollaron en países de altos ingresos tales como Australia, Canadá, Estados Unidos, Francia, Países Bajos, Suecia, Reino Unido y Sudáfrica.   

Participantes: Los estudios reclutaron mujeres gestantes mayores de 18 años con diagnóstico de aloinmunización de alto riesgo a glóbulos rojos y edad gestacional menor a 17 semanas. Se consideró como aloinmunización de alto riesgo a glóbulos rojos, como el antecedente de muerte fetal o neonatal como resultado de enfermedad hemolítica del feto o del recién nacido o la necesidad de transfusión intrauterina antes de las 24 semanas de gestación durante la gestación previa.  

Exposición: Para fines de esta revisión, se consideró como expuestas, a las participantes que recibieron inmunoglobulina intravenosa antes de las 17 semanas de gestación. Algunos estudios proporcionaron una dosis de carga de 1.0 g/kg de inmunoglobulina diluida en solución salina normal con o sin premedicación con 25 mg de clorhidrato de difenhidramina intravenosa y 1000 mg de acetaminofeno oral. La infusión al 10 % se inició a una velocidad de 60 ml/h y se aumentó 30 ml/h cada 30 min hasta alcanzar una velocidad máxima de 240 ml/h y se repitió al día siguiente, para luego continuar a dosis de 1.0 g/kg con periodicidad  semanal hasta la semana 20 de gestación. Por su parte, los estudios que no proporcionaron dosis de carga, administraron esta terapia a dosis de 0.4 a 1.0 g/kg por semana hasta el parto, la detección de anemia fetal o bien, el requerimiento de transfusión intrauterina. La cohorte de mujeres no expuestas, se ensambló con el grupo de participantes que no recibieron la inmunoglobulina.  

Desenlaces Críticos Evaluados2: Los desenlaces de interés fueron la diferencia en la edad gestacional al inicio de la anemia fetal grave; la frecuencia de transfusión intrauterina antes de las 20 semanas; la edad gestacional al momento de la primera transfusión intrauterina; el nivel de hemoglobina (Hb) durante la primera transfusión; el número de transfusiones; la edad gestacional al parto; la incidencia de muerte fetal; la proporción de nacidos vivos y la supervivencia al alta. 

Resultados: Se incluyeron ocho estudios de cohorte, seis con temporalidad retrospectiva y dos prospectiva, para un total de 194 participantes. Los estudios reclutaron mujeres mayores de 18 años con antecedentes de hidrops fetal, anemia, aborto, muerte neonatal  o intrauterina antes de las 24 semanas, todo ello como consecuencia de aloinmunización a glóbulos rojos. Se excluyeron participantes con anomalía fetal mayor o aneuploidía y pacientes con embarazo múltiple. Basados en los resultados de esta revisión sistemática se puede concluir que, cuando se compara frente al grupo control, las participantes que recibieron inmunoglobulina intravenosa, quizás logran alcanzar una mayor la edad gestacional al inicio de la anemia fetal grave (Diferencia de Medias [DM] 3.19 semanas; Intervalo de Confianza (IC) 95% 1.28 a 5.05) y una mayor edad gestacional a la primera transfusión intrauterina (DM 1.32 semanas; IC95% 0.08 a 2.50). El uso de esta intervención también se asoció con un mayor nivel de hemoglobina al momento de la primera transfusión (DM 2.0 g/dL; IC95% 1.12 a 3.05), junto a un incremento en la edad gestacional al parto (DM 4.9 semanas; IC95% 3.26 a 6.81) y en la frecuencia de nacidos vivos (Razón de Tasas de Incidencia [IRR] 1.82; IC95% 1.30 a 2.61).  Si bien las pacientes que recibieron inmunoglobulina, presentaron una menor incidencia de muerte fetal (Razón de Tasas de Incidencia [IRR] 0.23; IC95% 0.10 a 0.47), no se documentaron diferencias aparentes entre los grupos, en términos del número de transfusiones fetales (DM 0.41; IC95% -0.26 a 1.06), la frecuencia de transfusión intrauterina antes de las 20 semanas (IRR 0.81; IC95% 0.43 a 1.51) y la supervivencia al alta (IRR 1.15; IC95% 0.78 a 1.74). 

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión3. No obstante, la evidencia posee serias limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto4,5. Los estudios recuperados presentan alto riesgo de sesgo para los dominios selección de los participantes, pérdida de datos y confusión residual4,5. También preocupa la presencia de heterogeneidad sustancial para algunos desenlaces, al igual que la presencia de impresión5. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE5. 

Conclusiones: La evidencia de baja calidad sugiere que, quizás la administración temprana de inmunoglobulina intravenosa en gestantes con aloinmunización de alto riesgo, quizás se asocia con una mayor la edad gestacional al inicio de la anemia fetal grave junto a una mayor edad gestacional a la primera transfusión. El uso de esta intervención también se asocia al parecer, con un mayor nivel de hemoglobina al momento de la primera transfusión, con un incremento en la edad gestacional al parto y en la frecuencia de nacidos vivos, con poco o ningún efecto en el número de transfusiones fetales, la transfusión intrauterina antes de las 20 semanas y en la supervivencia al alta. 

 Referencias 

1. Mustafa HJ, Sambatur EV, Pagani G, D’Antonio F, Maisonneuve E, Maurice P, Zwiers C, Verweij JEJT, Flood A, Shamshirsaz AA, Jouannic JM, Khalil A. Intravenous immunoglobulin for the treatment of severe maternal alloimmunization: individual patient data meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2024 Oct;231(4):417-429.e21. doi: 10.1016/j.ajog.2024.03.044.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.
3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: www.cochrane-handbook.org.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.
5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.