Tratamiento inmediato para las mujeres con diabetes gestacional temprana

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Simmons D, Immanuel J, Hague WM, Teede H, Nolan CJ, Peek MJ, et al. TOBOGM Research Group. Treatment of Gestational Diabetes Mellitus Diagnosed Early in Pregnancy. N Engl J Med. 2023 May 5. doi: 10.1056/NEJMoa2214956.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de administrar tratamiento para las pacientes con diabetes gestacional diagnosticada antes de la semana 20 de gestación.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico. Se generó la secuencia aleatoria por computador implementando el método de minimización, para balancear los grupos acorde al sitio de reclutamiento y el rango glicémico de las participantes. Para realizar el ocultamiento de la asignación, algunas mujeres sin diabetes gestacional temprana (“señuelos”) fueron asignadas aleatoriamente en una proporción de 2:1 al grupo de intervención y control.

El personal clínico y las participantes desconocían los resultados de la prueba de tolerancia oral a la glucosa. La prueba no se repitió a las 24 a 28 semanas de gestación en mujeres con diabetes gestacional que ya estaba siendo controlada. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de cada institución participante y todos las mujeres gestantes otorgaron consentimiento informado por escrito. El estudio contó con el auspicio del consejo nacional de salud e investigación médica; el comité de investigación de la región de Örebro; el fondo científico médico de la alcaldía de Viena; la unidad académica del distrito de salud local de Western Sydney y con la beca Ainsworth trust de la universidad de Western Sydney.

Escenario clínico: Las pacientes se reclutaron en 17 instituciones localizadas en países de medianos y altos ingresos tales como Australia, Austria, Suecia e India. El periodo de reclutamiento se extendió del 17 de mayo de 2017 al 31 de marzo de 2022.

Participantes: Se reclutaron mujeres de 18 años con feto único vivo y edad gestacional comprendida entre las 4 y 19 semanas 6/7 de gestación, con uno o más factores de riesgo para hiperglicemia (v.g. diabetes gestacional previa, índice de masa corporal mayor a 30 kg/m², edad mayor a 40 años, familiar de primer grado con diabetes, antecedente de macrosomía fetal, síndrome de ovario poliquístico o ascendencia no europea). A todas las participantes se les realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 gramos antes de las 20 semanas de gestación, considerando como elegible a las pacientes con una prueba compatible con diabetes mellitus gestacional (v.g. glicemia en ayuno ≥92 mg/dL, a la hora ≥180 mg/dL o a las dos horas ≥153 mg/dL). Se excluyeron mujeres con diabetes pregestacional y con nivel de glucosa ≥110 mg/dL en ayunas o  ≥ 200 mg/dL las dos horas. También se excluyeron a gestantes con patología médica de base que acorde a criterio clínico fueran consideradas como no candidatas para el estudio.

Intervención: Las mujeres elegibles fueron aleatorizadas a recibir tratamiento inmediato para la diabetes gestacional (antes de las 20 semanas de gestación) o tratamiento diferido o no tratamiento, acorde a los resultados de una segunda prueba de tolerancia oral a la glucosa realizada entre las 24 y las 28 0/7 semanas de gestación (grupo control).

El manejo de las gestantes con diabetes incluyó educación, consejos nutricionales e instrucciones sobre cómo monitorizar los niveles de glucosa en sangre capilar. Los umbrales para el inicio y el ajuste de la farmacoterapia coincidieron con los utilizados en ensayos controlados aleatorios previos. El cuidado prenatal se realizó de acuerdo con la práctica de cada entidad y los recién nacidos se sometieron a pruebas de glucosa en sangre por punción en el talón dentro de las dos primeras horas de nacimiento, con mediciones biométricas dentro de las 72 horas después del nacimiento.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces críticos evaluados fueron la frecuencia de resultado neonatal adverso (definido como parto pretérmino, peso al nacer ≥4500 gramos, traumatismo al nacer, dificultad respiratoria neonatal, fototerapia, óbito, muerte neonatal o distocia de hombros), la incidencia de trastorno hipertensivo asociado con el embarazo (v.g. pre-eclampsia, eclampsia o hipertensión gestacional), la proporción de mujeres con parto por cesárea, desgarro perineal, peso al nacer, grande para la edad gestacional, ingreso a unidad de cuidado intensivo neonatal y la calidad de vida de las participantes (evaluada con el instrumento EQ-5D18 a las 24 a 28 semanas de gestación).

Resultados: Durante el periodo a estudio, 43.721 mujeres fueron potencialmente elegibles, de las cuales 802 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 406 fueron aleatorizadas al brazo de tratamiento inmediato y 396 al grupo control, con un porcentaje de pérdidas al seguimiento similar entre los grupos. La edad promedio de las participantes fue 32 años y en su mayoría, se trató de mujeres multíparas (78%) de raza blanca (39%) o asiática (29%), en obesidad (índice de masa corporal 32 kg/m²), con historia familiar de diabetes (47%) o con síndrome de ovario poliquístico (18%). Una pequeña fracción de las participantes fueron fumadoras (6%) o hipertensas crónicas (2%).

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al grupo control, el tratamiento inmediato de las mujeres con diabetes gestacional temprana probablemente se asocia con una menor incidencia de resultado neonatal adverso (Razón de Riesgos [RR] 0.82; IC 95% 0.68 a 0.98) y trauma perineal (RR 0.23; IC95% 0.10 a 0.51). Los hijos de madres asignadas a tratamiento inmediato, también experimentaron un menor peso al nacer (Diferencia de Medias [DM] -72.1 gramos IC95% -16.6 a 127.6 gramos) y requirieron con menor frecuencia, ingreso a la unidad de cuidado intensivo (RR 0.60; IC95% 0.41 a 0.89). No se encontraron diferencias aparentes entre los grupos, en la frecuencia de trastorno hipertensivo asociado con el embarazo  (RR 1.08; IC95% 0.85 a 1.38), el parto por cesárea (RR 1.00; IC95% 0.90 a 1.13) o en la proporción de grande para la edad gestacional (RR 0.77; IC95% 0.51 a 1.17). Las mujeres asignadas a tratamiento inmediato reportaron puntajes más altos en la escala de calidad de vida (EQ-5D18 DM 0.02 puntos IC95% 0.01 a 0.04 puntos).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación^4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó enmascaramiento de los participantes y del personal, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de datos incompletos, sesgo de desempeño, detección y reporte selectivo⁴. No obstante, la evidencia tiene una falencia sustancial^4,5: preocupa la precisión de los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza al igual que dada la naturaleza de algunos resultados, hacen al estudio susceptible al sesgo de detección y a la presencia de imprecisión^4,5. Es por ello, que  con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad⁵.

Conclusiones:
Evidencia de moderada calidad sugiere que cuando se compara frente al grupo control, el tratamiento inmediato de las mujeres con diabetes gestacional temprana, probablemente se asocia con una menor incidencia de resultado neonatal adverso, trauma perineal e ingreso a la unidad de cuidado intensivo neonatal. No se encontraron diferencias aparentes para trastorno hipertensivo asociado con el embarazo, parto por cesárea o en la proporción de grande para la edad gestacional. Las mujeres asignadas a tratamiento inmediato reportaron puntajes más altos en la escala de calidad de vida.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Simmons D, Immanuel J, Hague WM, Teede H, Nolan CJ, Peek MJ, et al. TOBOGM Research Group. Treatment of Gestational Diabetes Mellitus Diagnosed Early in Pregnancy. N Engl J Med. 2023 May 5. doi: 10.1056/NEJMoa2214956.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.

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