Tita ATN, Carlo WA, McClure EM, Mwenechanya M, Chomba E, Hemingway-Foday JJ, ET AL. Azithromycin to Prevent Sepsis or Death in Women Planning a Vaginal Birth. N Engl J Med. 2023 Mar 30;388(13):1161-1170.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de administrar una dosis de azitromicina vía oral en mujeres en trabajo de parto.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico. Se generó la secuencia aleatoria por computador y se realizó ocultamiento de la asignación mediante el uso de cajas selladas numeradas de aspecto idéntico, estratificado por sitio de reclutamiento. Se enmascaró a los participantes y al personal, implementando el uso de placebo con características organolépticas similares. Un comité directivo y un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad designado por el NICHD verificaron la calidad de la información. Todas las mujeres brindaron consentimiento informado por escrito y el protocolo del estudio fue avalado por el comité de ética de cada institución.

Escenario clínico: Las pacientes se reclutaron ocho instituciones localizadas en siete países de bajos o medianos ingresos, adscritas a Red Global para la Investigación de la Salud de Mujeres y Niños del Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver (NICHD). El periodo de reclutamiento se extendió del 9 de septiembre de 2020 al 18 de agosto de 2022.

Participantes: Se incluyeron mujeres gestantes admitidas por inicio espontáneo de trabajo de parto o inducción electiva. Se permitió el ingreso de participantes con edad gestacional igual o mayor a 28 semanas en presencia de feto único o múltiple. Se excluyeron pacientes con infección confirmada que requería el inicio de tratamiento antibiótico, arritmia o cardiomiopatía conocida, alergia a macrólidos o con exposición reciente a este grupo antibiótico. También se excluyeron mujeres  programadas para cesárea o en trabajo de parto avanzado (v.g. seis o más centímetros de dilatación).

Intervención: Los participantes asignados a la intervención, recibieron azitromicina dos gramos vía oral dosis única, en tanto que las gestantes pertenecientes al grupo control, recibieron placebo. Los miembros del personal de investigación administraron el tratamiento y observaron la ingesta de la píldora. Todos los demás procedimientos, incluido el uso de antibióticos, siguieron las prácticas estándar.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces críticos evaluados fueron la frecuencia de sepsis o muerte materna durante las primeras seis semanas de seguimiento y la incidencia de sepsis, muerte fetal o neonatal al término de la cuarta semana de seguimiento. Para fines de este ensayo se definió sepsis materna como la presencia de infección (confirmada o sospecha) acompañada de fiebre o hipotermia en asocio con uno o más de los siguientes signos: taquicardia, hipotensión sistólica, taquipnea, alteración del estado de conciencia, oliguria, ictericia o lesión renal aguda. Por su parte, se diagnosticó sepsis neonatal siempre que se evidenció infección bacteriana grave (comprobada o posible) acompañada de retracciones intercostales, fiebre, hipotermia, hipoactividad, inapetencia, convulsión, neumonía o meningitis. Como desenlaces de seguridad se informó la incidencia de eventos adversos maternos o neonatales.

Resultados: Durante el periodo a estudio, 29.278 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 14.590 fueron aleatorizadas al brazo de azitromicina y 14.688 al grupo control, con un porcentaje de pérdidas similar entre los grupos. La edad promedio de las participantes fue 24 años y en su mayoría, se trató de mujeres casadas (94%), con educación media (50%) que habitaban en países de medianos o bajos ingresos (5% Latinoamérica). Predominó el embarazo a término (87%) y el inicio espontáneo del trabajo de parto (82%), en tanto que una pequeña proporción las participantes cursaban con un embarazo múltiple (0.7%) o experimentaron ruptura prolongada de membranas (95%).

A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al grupo control, las gestantes asignadas a recibir azitromicina, experimentan una menor incidencia de sepsis o muerte materna (Razón de Riesgos [RR] 0.67; IC del 95% 0.56 a 0.79) con poca o ninguna diferencia en la frecuencia de sepsis, muerte fetal o neonatal (RR 1.02; IC del 95% 0.95 a 1.09) y sin que el análisis de subgrupos, sugiera que el efecto de la intervención se modifique acorde a la vía (cesárea versus vaginal), tipo de parto (espontáneo versus inducción) o en virtud de la edad gestacional al nacimiento (a término versus pretérmino). No se encontraron diferencias aparentes entre los grupos, en términos de la proporción de pacientes que experimentaron eventos adversos materno (RR 0.93; IC del 95% 0.86 a 1.01) o neonatales asociados a la terapia (RR 2.68; IC del 95% 0.71 a 10.11).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación^4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó enmascaramiento de los participantes y del personal, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de datos incompletos, sesgo de desempeño, detección y reporte selectivo⁴. No obstante, la evidencia tiene una falencia sustancial^4,5: preocupa la precisión de los resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza al igual que dada la naturaleza de algunos resultados, hacen al estudio susceptible al sesgo de detección y a la presencia de imprecisión^4,5. Es por ello, que  con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad⁵.

Conclusiones:
Evidencia de moderada calidad, sugiere que, cuando se compara frente al grupo control, la administración de azitromicina mujeres en trabajo de parto, probablemente se asocia con una menor incidencia de sepsis o muerte materna con poca o ninguna diferencia en la frecuencia de sepsis, muerte fetal o neonatal.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Tita ATN, Carlo WA, McClure EM, Mwenechanya M, Chomba E, Hemingway-Foday JJ, ET AL. Azithromycin to Prevent Sepsis or Death in Women Planning a Vaginal Birth. N Engl J Med. 2023 Mar 30;388(13):1161-1170.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.

Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, Simões EAF, Pahud BA, Llapur C, et al. MATISSE Study Group. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1451-1464

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad de administrar la vacuna bivalente en mujeres gestantes para prevenir la infección neonatal por virus sincitial respiratorio.

Diseño: Ensayo clínico controlado multicéntrico. Se generó la secuencia aleatoria por computador, sin que se especifique el método implementado para realizar el  ocultamiento de la asignación. Se enmascaró a los participantes y al personal, con el uso de placebo. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de cada institución participante y todos las mujeres gestantes otorgaron consentimiento informado por escrito. El estudio fue patrocinado por Pfizer, quien diseñó y ejecutó el ensayo, siendo a su vez responsable de la recopilación, análisis e interpretación de los datos. El patrocinador fabricó la vacuna y el placebo.

Escenario clínico: Las pacientes se reclutaron 18 países de medianos y altos ingresos tales como a lo largo de cuatro temporadas para infección por virus sincitial respiratorio (dos en el hemisferio norte y dos en el hemisferio sur). El periodo de reclutamiento se extendió del 17 de junio de 2020 al 2 de octubre de 2022.

Participantes: Se incluyeron mujeres aparentemente sanas menores de 49 años, que cursaban con una gestación saludable de 24 a 36 semanas, en presencia de feto único vivo.

Intervención: Los participantes asignados a la intervención, recibieron una inyección intramuscular de 120 μg de vacuna contra el virus sincitial respiratorio que contenía 60 μg de antígeno A y B para este agente. Por su parte, el grupo control recibió placebo.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces críticos evaluados fueron la incidencia de enfermedad respiratoria inferior grave y no grave y la proporción de participantes que experimentaron un evento adverso serio o no serio asociado al tratamiento.  Siempre que se sospechó infección respiratoria se obtuvo muestra nasal con hisopo para reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para virus sincitial respiratorio.

Resultados: Durante el periodo a estudio, 7.392 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 3.682 fueron aleatorizadas al brazo de vacunación y 3.676 al grupo control, con un porcentaje de pérdidas al seguimiento en similar entre los grupos. La edad promedio de las participantes fue 29 años y en su mayoría, se trató de mujeres de raza blanca (64%) o hispana (29%), con edad gestacional a la aleatorización de 30 semanas. A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al grupo control, los hijos de madres asignadas a recibir vacuna bivalente contra el virus sincitial respiratorio, quizás experimentan una menor incidencia de enfermedad grave (porcentaje de eficacia de la vacuna 81%,  intervalo de confianza [IC] del 99% de 40% a 96% para 90 días de nacimiento y 69% IC 97% de 44% a 84% para los primeros 180 días posteriores al nacimiento) y no grave (eficacia de la vacuna 57% IC del 99% de 14% a 79% y 51% IC 97% de 29% a 66%).

En cuanto a la frecuencia de eventos adversos, el síntoma más común fue el dolor en el sitio de aplicación con una incidencia mayor en el grupo de intervención (41 versus 10% para los participantes del grupo de la vacuna y placebo respectivamente), sin diferencias aparentes entre los grupos, en términos de la incidencia de eventos adversos serios (pre-eclampsia 1.8% versus 1.4% para el grupo intervención y placebo respectivamente;  estado fetal insatisfactorio 1.8% versus 1.6% respectivamente y parto prematuro 0.8% versus 0.6% respectivamente).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee algunas fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria^4,5, al tiempo que  se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó enmascaramiento de los participantes y del personal, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de datos incompletos, sesgo de desempeño, detección o reporte selectivo⁴. No obstante, la evidencia tiene una falencia sustancial^4,5: preocupa la fuente de financiamiento del estudio y la ausencia de precisión para algunos resultados, manifiesta en la amplitud de los intervalos de confianza^4,5. Es por ello, que  con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad⁵.

Conclusiones:
Evidencia de baja calidad, sugiere que, cuando se compara frente al grupo control, la administración de vacuna bivalente para virus sincitial respiratorio, quizás se asocia con una menor incidencia de enfermedad respiratoria inferior grave y no grave, a expensas de una mayor frecuencia de dolor en el sitio de aplicación.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Kampmann B, Madhi SA, Munjal I, Simões EAF, Pahud BA, Llapur C, et al. MATISSE Study Group. Bivalent Prefusion F Vaccine in Pregnancy to Prevent RSV Illness in Infants. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1451-1464.
2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009 May;64(5):669-77.