Gezer Ş, Köle E, Aksoy L. Vaginal micronized progesterone versus the levonorgestrel-releasing intrauterine system for treatment of non-atypical endometrial hyperplasia: A randomized controlled trial. Int J Gynaecol Obstet. 2022 Dec 16. doi: 10.1002/ijgo.14632.  

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad de la administración de progesterona natural micronizada frente al uso del dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel, para el tratamiento de las mujeres con hiperplasia endometrial sin atipias.

Diseño: Ensayo clínico controlado. Se generó la secuencia aleatoria por computador y se realizó ocultamiento de la asignación mediante el uso de sobres opacos sellados consecutivos numerados. Dada la naturaleza de la intervención no fue factible enmascarar al participante ni al personal, no obstante se enmascaró al evaluador de resultados (médico patólogo). El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Kocaeli (protocolo número KIA 2017/407) y la Junta de Revisión Institucional. Todas las mujeres brindaron consentimiento informado por escrito.

Escenario clínico: Las participantes fueron reclutadas en el hospital universitario de Kocaeli, Turquía, institución de alto nivel de complejidad centro de referencia. El periodo de reclutamiento se extendió del 20 de junio de 2019 hasta el 01 de diciembre de 2020.

Participantes: Se reclutaron mujeres premenopáusicas de 18 a 55 años de edad con ciclos menstruales irregulares y en quienes se documentó el hallazgo de endometrio irregular o aumentado de espesor para la edad al examen ecográfico. Todas las potenciales candidatas fueron llevadas a biopsia endometrial en donde se confirmó hiperplasia endometrial sin atipias. Por su parte, el estado premenopáusico se confirmó mediante los niveles séricos de la hormona estimulante del folículo (FSH). Se excluyeron pacientes con neoplasia intraepitelial endometrial o con  cualquier otro tipo de hallazgo sugestivo de cáncer endometrial. También se excluyeron participantes alérgicas a los progestágenos o con hepatopatía conocida, enfermedad coronaria, trastorno de la coagulación o con antecedente familiar de cáncer de mama.

Intervención: La intervención consistió en administrar tabletas de progesterona micronizada a dosis de 200 mg día por vía vaginal, durante 12 días (entre los días 14 y 25 del ciclo menstrual) durante 3 meses. Los comprimidos se administraron por la noche antes de acostarse. Por su parte, el grupo control se asignó a utilizar el dispositivo intrauterino de levonorgestrel el cual se insertó durante la primera visita, verificando su adecuada posición en cada visita de seguimiento mediante ecografía transvaginal. El dispositivo utilizado, liberó 20 μg de levonorgestrel al día.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces críticos evaluados fueron la proporción de pacientes en quienes se documentó regresión de la hiperplasia endometrial (evaluada mediante biopsia endometrial oficinal al tercer mes de seguimiento) y la  satisfacción con el tratamiento (evaluado con el cuestionario de impacto de la menorragia). Es prudente anotar, que el resultado del espécimen histológico fue informado acorde a la clasificación de hiperplasia endometrial de la OMS de 2014, siendo interpretado por un patólogo con entrenamiento formal en patología ginecológica.

Resultados: Durante el periodo de estudio, 144 participantes cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión. De esta forma, 72 fueron aleatorizadas al brazo de progesterona natural micronizada e igual cantidad al grupo de dispositivo intrauterino de levonorgestrel, con seis pérdidas al seguimiento en el grupo experimental y ninguna en el grupo control. La edad promedio de las participantes fue de 45 años y en su mayoría, se trató de mujeres multíparas con sobrepeso y antecedente de hipertensión, diabetes, asma, patología tiroidea o cardíaca. A partir de este estudio se pudo establecer que, cuando se compara frente al uso del dispositivo intrauterino de levonorgestrel, la administración de progesterona natural micronizada vía vaginal quizás se asocia con una proporción similar de participantes que experimentan regresión de la hiperplasia endometrial (Razón de Riesgos [RR] 1.07; IC del 95% 0.97 a 1.18) con poca o ninguna diferencia en la frecuencia de  satisfacción con la terapia (RR 0.99; IC del 95% 0.89 a 1.09).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee varias fortalezas metodológicas. Se implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, al tiempo que se realizó efectivamente el ocultamiento de la asignación^4,5. Aspectos que hacen al estudio poco proclive al sesgo de selección. Por otra parte, se presentaron pocas pérdidas al seguimiento, se realizó enmascaramiento del evaluador de desenlaces, se realizó análisis por intención a tratar y dado que, el estudio se adhiere a un protocolo de investigación previamente definido, es poco susceptible al sesgo de datos incompletos, sesgo de detección, reporte selectivo o de otras amenazas a la validez⁴. No obstante, la evidencia tiene una falencia sustancial^4,5: preocupa la ausencia de enmascaramiento del personal y del participante, lo que hace al estudio susceptible a sesgo de desempeño^4,5. Es por ello, que  con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad⁵.

Conclusiones:
Evidencia de moderada calidad, sugiere que, cuando se compara frente al uso de dispositivo intrauterino de levonorgestrel, la administración de progesterona natural micronizada quizás se asocia con una proporción similar de participantes que experimentan regresión de la hiperplasia endometrial, con poca o ninguna diferencia en la frecuencia de satisfacción con la terapia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

1. Gezer Ş, Köle E, Aksoy L. Vaginal micronized progesterone versus the levonorgestrel-releasing intrauterine system for treatment of non-atypical endometrial hyperplasia: A randomized controlled trial. Int J Gynaecol Obstet. 2022 Dec 16. doi: 10.1002/ijgo.14632.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.

Abril-Coello R, Correyero-León M, Ceballos-Laita L, Jiménez-Barrio S. Benefits of physical therapy in improving quality of life and pain associated with endometriosis: A systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2022 Dec 26. doi: 10.1002/ijgo.14645. 

Objetivo: Evaluar la efectividad de la terapia física para el manejo de las pacientes con diagnóstico de endometriosis.

Diseño: Revisión sistemática de la literatura. Se incluyeron ensayos clínicos controlados y estudios no aleatorios controlados. La búsqueda se actualizó el 30 de marzo de 2022 y se realizó en bases de datos electrónicas (PubMed/MEDLINE, Embase, CINAHL, PEDro, Web of Science y CENTRAL). La selección de los estudios, la extracción de datos y el análisis del riesgo de sesgo, se realizó de forma independiente por dos autores; las discrepancias se resolvieron mediante consenso. Se evaluó el riesgo de sesgo utilizando los dominios del instrumento RoB y PEDro modificado de diez puntos.

Escenario clínico: Para esta revisión se recuperaron seis estudios, los cuales fueron conducidos en países de medianos y altos ingresos tales como China, Brasil, Egipto e Italia.

Participantes: Los estudios incluidos reclutaron mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de endometriosis confirmado por laparoscopia, laparotomía, ecografía transvaginal o resonancia magnética, a quienes se les realizó tratamiento conservador no farmacológico (v.g. terapia manual, electroterapia, ejercicio terapéutico con o sin educación del paciente) para el manejo de los síntomas de su enfermedad. Se excluyeron estudios que proporcionaron terapias alternativas como acupuntura, homeopatía, reiki o reflexología.

Intervención: La intervención fue heterogénea entre los estudios, no obstante, en términos generales ésta consistió en implementar una técnica de relajación muscular progresiva con duración de 12 semanas, basada en el programa clásico de relajación muscular de Jacobson; participar en un programa de yoga en sesiones de dos horas dos veces por semana; asistir a una consejería grupal de autocuidado basado en el modelo de Orem durante siete sesiones semanales de 60 a 90 minutos; acudir a terapia láser NdYAG con emisión pulsada (1064 nm), potencia pico de 3 kW, fluencia de densidad de energía de 810 a 1780 mJ/cm2, duración de pulso de 120–150 ls y ciclo de trabajo de 0,1 %, con una frecuencia de 10–40 Hz; recibir electroterapia con un dispositivo de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) con frecuencia de 85 Hz y duración del pulso de 75 ms a intensidad 10, 20 o 30 mA, o bien, el inicio de terapia física de piso pélvico basada en  cinco sesiones 30 minutos cada una en las semanas 1, 3, 5, 8 y 11. En cada sesión, las mujeres se sometieron a un masaje Thiele. Por su parte el grupo control recibió no intervención o tratamiento habitual.

Desenlaces Críticos Evaluados²: Los desenlaces de interés fueron la intensidad del dolor (evaluada por escala análoga visual, calificación numérica o de intensidad del dolor) y la calidad de vida posterior a la intervención  (implementando el instrumento Short-Form-36, EHP-30 o la versión abreviada EHP-5).

Resultados: Se incluyeron seis estudios con 391 participantes,  conducidos entre 2012 y 2021, sin que los autores de la revisión especifiquen cuáles fueron auspiciados por la industria. Se reclutaron mujeres mayores de 18 años,  con edad comprendida entre los 15 y 50 años, diagnóstico de endometriosis infiltrativa profunda acorde a los criterios del Grupo Internacional de Análisis de Endometriosis Profunda (IDEAG), o diagnóstico de endometriosis leve a moderada acorde a la clasificación revisada de endometriosis de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva. Dos estudios específicamente reclutaron mujeres con tratamiento hormonal continuo durante al menos 3 meses. Todas las participantes adicionalmente manifestaron dolor pélvico con o sin dispareunia profunda o dismenorrea. Se excluyeron mujeres con historia previa o actual de patología maligna; diabetes mellitus; hemorragia uterina anormal no explicada; patología cardiaca o neurológica; prolapso de órganos pélvicos; anomalías congénitas o adquiridas; antecedente de abuso sexual, ansiedad o depresión; déficit cognitivo o infección genitourinaria. Basados en los resultados de esta revisión se puede concluir que, cuando se compara frente al grupo control, la administración de fisioterapia quizás se asocia con una menor intensidad del dolor (Diferencia de Medias estandarizada (DME) -0.89 puntos, Intervalo de Confianza del 95% (IC95%) -0.57 a -1.21) y con mejores puntajes en la escala de calidad de vida (DME -1.45 puntos, IC95% -0.70 a -2.20)

Calidad de la Evidencia: La revisión sistemática posee algunas fortalezas metodológicas. Se realizó una búsqueda amplia de la literatura, la selección, extracción de datos y evaluación de riesgo de sesgo se realizó por duplicado, se proporcionaron las características de los estudios incluidos, al tiempo que se declararon los conflictos de interés por parte de los autores de la revisión³. No obstante, la evidencia posee algunas limitaciones que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5. Al respecto, algunos estudios presentan alto riesgo de sesgo para los dominios generación de la secuencia aleatoria, enmascaramiento de los participantes, del personal y del evaluador de resultados^4,5. Por otra parte, también preocupa la presencia de heterogeneidad sustancial, la cual no pudo ser explicada por los análisis de subgrupos⁵. Por todo ello y con base a lo expuesto, podemos afirmar que nos encontramos ante evidencia de baja calidad acorde a la metodología GRADE⁵.

Conclusiones: Evidencia de baja calidad sugiere que, cuando se compara frente al grupo control, la terapia física en pacientes con diagnóstico de endometriosis, quizás se asocia con una menor intensidad del dolor y con mejores puntajes en la escala de calidad de vida. Las conclusiones de esta revisión deben ser tomadas con cautela en virtud de las limitaciones de la evidencia.

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc
Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología
Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología
Universidad Nacional de Colombia
Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

 Referencias

1. Abril-Coello R, Correyero-León M, Ceballos-Laita L, Jiménez-Barrio S. Benefits of physical therapy in improving quality of life and pain associated with endometriosis: A systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2022 Dec 26. doi: 10.1002/ijgo.14645.

2. Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

3. Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

4. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008; 336:924-926.

5. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.