OBSTETRICIA

Efectividad y seguridad de la administración de Tenofovir para prevenir la transmisión vertical del virus de la Hepatitis B¹.

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W, Tierney C, et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):911-923.

Objetivo: Evaluar la efectividad y la seguridad de la terapia con Tenofovir, para prevenir la transmisión vertical del virus Hepatitis B.

Diseño: Ensayo clínico controlado. Se generó la secuencia aleatoria mediante el uso de un programa estadístico, no es claro el método implementado para realizar el ocultamiento de la asignación. Se enmascaró a los participantes, al personal y al evaluador de los desenlaces con el uso de placebo. El protocolo contó con el aval del comité de ética de las instituciones participantes y se obtuvo consentimiento informado por escrito. El estudio contó con el auspicio del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kenny Shriver (NICHD), el Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC), el Instituto de Investigación para el Desarrollo, la Agencia de Cooperación Internacional de Tailandia y la Embajada de Francia en Tailandia.

Escenario clínico: Se reclutaron participantes en 17 instituciones de carácter público localizadas en Tailandia.

Participantes: Se incluyeron mujeres mayores de 18 años, con gestación de 28 semanas o más y que tuviesen antígeno de superficie y e positivo, para Hepatitis B (HBsAg y HBeAg respectivamente). Adicionalmente, las participantes deberían tener niveles de Alanina Animotransferasa (ALT) menores a 30 Unidades internacionales (UI) o menos por litro. Por su parte, se excluyeron pacientes positivas para el virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), portadoras de Hepatitis C, con antecedente de haber recibido Tenofovir, o cualquier otro tratamiento antiviral durante la gestación en curso, mujeres con depuración de creatinina menor a 50 mililitros (ml) por minuto, con proteinuria mayor a 30 miligramos (mg) por decilitro, con glucosuria normo glicémica o con evidencia de anomalía fetal incompatible con la vida.

Intervención: La intervención consistió en la administración de Tenofovir 300mg una vez al día a partir de la semana 28 de gestación, hasta dos meses post parto. Las visitas a la madre fueron a las 28, 32 y 36 semanas de gestación, al momento del parto, y a los 1, 2, 3, 4, 6 y 12 meses después del parto. Las visitas al lactante se realizaron al momento del parto y luego, durante el 1,2,4,6,9 y 12 meses de edad. Todos los niños recibieron inmunoglobulina contra la Hepatitis B al nacer y la vacuna contra la hepatitis B (a una dosis de 10 microgramos) al nacer y al 1, 2, 4 y 6 mes. Se permitió lactancia materna a libre demanda. Por su parte el grupo control recibió placebo de aspecto y sabor idéntico, con igual periodicidad y duración. El grupo control también recibió vacunación e inmunoglobulina.

Desenlaces Críticos Evaluados²: El desenlace primario evaluado fue la infección neonatal por hepatitis B al sexto mes de edad (definida como la presencia de HBsAg acompañado de la detección de ácido desoxirribonucleico viral -ADN-). Por otra parte, los desenlaces secundarios fueron la proporción de pacientes con anticuerpos contra el virus de Hepatitis B (Anti-HBV) mayores o iguales a 10 UI por litro, la aparición de eventos adversos serios maternos o neonatales y la recaída materna (definida como el hallazgo de ALT mayor a 300 UI por litro) posterior a suspender la terapia.

Resultados: El estudio reclutó 2512 participantes, de los cuales 331 cumplieron con los criterios de inclusión y de exclusión. De estos, 168 fueron aleatorizados a recibir Tenofovir, en tanto que 163 al grupo de placebo. La edad promedio de las participantes fue de 25 años, la edad gestacional media al ingreso fue de 28 semanas y en su mayoría, se trató de gestantes eutróficas. Tres de cada cuatro gestantes culminaron su gestación por vía vaginal, predominantemente a término, con peso adecuado para la edad gestacional. Más del 99% de los neonatos recibieron la inmunoglobulina para Hepatitis B durante las primeras 2 horas y cerca del 100% completo su esquema de vacunación post natal.

A partir de este estudio se pudo establecer que, con cuando se comparó frente al placebo, la administración de Tenofovir no redujo la frecuencia de infección neonatal por Hepatitis B (Riesgo Relativo (RR) 0.33, Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.04 a 3.17), ni modificó la incidencia de pacientes con Anti-HBV ³ 10 UI (RR 1.01, IC 95% 0.99 a 1.03) o de episodios de recaída materna (RR 1.84, IC 95% 0.63 a 5.35). No obstante, el uso de esta terapia antiviral tampoco se asoció con una mayor o menor frecuencia de eventos adversos serios maternos (RR 0.90, IC 95% 0.63 a 1.30) o neonatales (RR 1.12, IC 95% 0.77 a 1.64).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee algunas fortalezas metodológicas. En primer lugar, implementó un método válido para generar la asignación aleatoria, lo que hace al estudio en cierta forma, poco susceptible al sesgo de selección. Por otra parte, la muy escasa cantidad de pérdidas al seguimiento y la adherencia a un protocolo a priori (NCT01745822) previenen el sesgo de desgaste y de reporte selectivo^3,4. Finalmente, en consideración que se trata de un estudio auspiciado por entidades académica y recursos estatales, lo hace menos susceptible a la presencia de conflictos de interés (otros riesgos de sesgo)^4,5 al tiempo que, el óptimo enmascaramiento de los participantes, del personal y del evaluador de los desenlaces, previenen el sesgo de desempeño y detección⁴

No obstante, el estudio posee una falencia que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5: posee limitaciones en la precisión de los resultados. Pese a que se realizó el cálculo del tamaño de la muestra, preocupa la exactitud de sus intervalos de confianza^4,5.  De esta forma con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de moderada calidad⁵.

Conclusiones:

Evidencia de moderada calidad muestra que, la administración de Tenofovir, probablemente no modifica la frecuencia de infección neonatal por Hepatitis B ni modificó la incidencia de pacientes con Anti-HBV ³ 10 UI o los episodios de recaída materna. El uso de Tenofovir, tampoco se asocia con una mayor o menor frecuencia de eventos adversos serios maternos o neonatales cuando se compara frente al placebo. 

 Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc

Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología

Universidad Nacional de Colombia

Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

Referencias

• Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W, Tierney C, et al. Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B. N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):911-923.

• Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

• Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

• Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

• Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.

GINECOLOGÍA

¿Cuál es la efectividad y la seguridad de la terapia hídrica restrictiva versus tratamiento habitual para el manejo de los pacientes con cirugía abdominal mayor? Un ensayo clínico controlado evaluó la seguridad y la efectividad de esta intervención. Encuentre aquí la lectura crítica del artículo.

Terapia hídrica restrictiva versus tratamiento habitual para el manejo de los pacientes con cirugía abdominal mayor: Ensayo Clínico Controlado¹.

Myles PS, Bellomo R, Corcoran T, Forbes A, Peyton P, Story D, et al. Australian and New Zealand College of Anaesthetists Clinical  Trials Network and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Restrictive versus Liberal Fluid Therapy for Major Abdominal Surgery. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2263-2274.

Objetivo: Comparar la seguridad y la efectividad de la terapia hídrica restrictiva frente al tratamiento habitual (terapia hídrica liberal) en paciente con cirugía abdominal mayor.

Diseño: Ensayo clínico controlado. Se generó la secuencia aleatoria mediante el uso de un programa estadístico y se realizó ocultamiento de la asignación por medio de una central de aleatorización. No se enmascaró a los participantes ni al personal que administró la intervención. No obstante, el investigador que evaluó la presencia de los desenlaces, no conocía el grupo al cual había sido asignado el paciente. El protocolo contó con el aval del comité de ética de las instituciones participantes y se obtuvo consentimiento informado por escrito. El estudio contó con el auspicio del Consejo Nacional de Investigación Médica y Salud de Australia (NHMRC), el Colegio de Anestesiólogos de Australia y Nueva Zelanda, La Universidad de Monash, el Consejo de Investigación en Salud de Nueva Zelanda, y el Instituto Nacional de Investigaciones de la Salud del Reino Unido.

Escenario clínico: Se reclutaron participantes en 47 centros localizados en Australia, Canadá, Reino Unido, Hong Kong, Estados Unidos, Nueva Zelandia e Italia.

Participantes: Se incluyeron pacientes con riesgo quirúrgico elevado, dado por la presencia de edad mayor a 70 años, enfermedad coronaria o cardiaca, diabetes, compromiso renal u obesidad mórbida, quienes fueron sometidos a cirugía abdominal, con duración esperada de dos o más horas y cuya estancia hospitalaria fuera cercana a tres días.  Se excluyeron pacientes que requirieron cirugía de emergencia, resección hepática, cirugía poco extensa (v.g. colecistectomía por laparoscopia) o con enfermedad renal crónica en estadio renal.

Intervención: La intervención consistió en la administración de terapia hídrica restrictiva, dirigida a lograr un balance hídrico neto de cero.  De esta forma, la inducción anestésica se acompañó de un bolo intravenoso de cristaloide no mayor a 5 mililitros (ml) por kilogramo (Kg) de peso. Posteriormente, la infusión de cristaloides continuó a dosis de 5ml por kilogramo por hora, hasta el término de la cirugía. Los líquidos intravenosos continuaron durante el post operatorio a dosis de 0.8 ml por kilogramo por hora. Por su parte el grupo control, recibió tratamiento habitual (terapia liberal) consistente en cristaloides a dosis de 10 ml por kilo de peso durante la inducción, seguido por una velocidad de infusión de 8ml por kilogramo de peso hasta finalizar la intervención. Durante el post operatorio, la velocidad de administración fue de 1.5 ml por kilogramo por hora por al menos 24 horas.

Se permitió como cointervenciones el uso de bolos de coloides o hemoderivados para reponer la pérdida sanguínea durante la cirugía (mililitro por mililitro). También el uso de otras alternativas de terapia hídrica (dextrosa, coloides u otros cristaloides) o de electrolitos, de acuerdo al criterio médico y en concordancia con los análisis bioquímicos del paciente. Para los pacientes con peso mayor a 100Kg la velocidad de infusión y el volumen total de líquidos se calculó sobre un peso máximo de 100Kg.

Desenlaces Críticos Evaluados²: El seguimiento abarcó desde la estancia hospitalaria y se extendió hasta el primer año posterior a la intervención. El desenlace primario fue la sobrevida libre de discapacidad al año de seguimiento, definida como aquel compromiso persistente en el estado de salud (con duración mayor a seis meses) medido por un puntaje de al menos 24 puntos con el cuestionario WHODAS (Programa de evaluación de discapacidad de la Organización Mundial de Salud). Por su parte, los desenlaces secundarios fueron: la presencia de infección de sitio operatorio, neumonía, falla renal aguda o terapia de reemplazo renal, edema pulmonar y la mortalidad al término del seguimiento (12 meses).

Resultados: El estudio reclutó 5223 participantes, de los cuales 3000 brindaron su consentimiento para participar en el estudio. De estos,1501 fueron asignados a terapia restrictiva en tanto que 1499 al grupo de tratamiento habitual (liberal). La edad promedio de los participantes fue de 66 años y la mitad de ellos fueron mujeres, con un peso promedio de 84 Kg. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión (60%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (16%), enfermedad coronaria (15%) y tabaquismo (13%).  La mitad de los procedimientos quirúrgicos necesitaron abordaje laparoscópico, tuvieron una duración promedio de 3 horas y una de cada diez cirugías fue por patología ginecológica.

Basados en este estudio se pudo establecer que, con cuando se comparó frente a manejo convencional, la terapia hídrica restrictiva no redujo la sobrevida libre de discapacidad al año (Riesgo Relativo (RR) 1.05, Intervalo de Confianza (IC) 95% 0.88 a 1.24) ni la frecuencia de neumonía (RR 0.95, IC 95% 0.66 a 1.37) o de edema pulmonar (RR 0.63, IC 95% 0.36 a 1.09). No obstante, la aproximación restrictiva si incrementó la incidencia de infección del sitio operatorio (RR 1.22, IC 95% 1.03 a 1.45), falla renal aguda (RR 1.71, IC 95% 1.29 a 2.27) o de terapia de reemplazo renal (diálisis) (RR 3.27, IC 95% 1.01 a 13.8) comparado frente a terapia hídrica liberal. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en términos de mortalidad a 12 meses (RR 1.03, IC 95% 0.78 a 1.36).

Calidad de la Evidencia³: El estudio posee algunas fortalezas metodológicas. En primer lugar, implementó un método válido para generar y proteger la asignación aleatoria, lo que hace al estudio poco susceptible a la presencia de sesgo de selección. Por otra parte, la muy escasa cantidad de pérdidas al seguimiento y la adherencia a un protocolo a priori (NCT01424150) previenen el sesgo de desgaste y de reporte selectivo^3,4. Finalmente, en consideración de que se trata de un estudio auspiciado por entidades académica y recursos estatales, lo hace menos susceptible a la presencia de conflictos de interés (otros riesgos de sesgo)^4,5.

No obstante, el estudio posee algunas falencias que afectan nuestra confianza en el efecto^4,5.  Puesto que no se trató de un estudio enmascarado y en virtud de la naturaleza de algunos desenlaces (blandos y medidos de forma subjetiva) la ausencia de enmascaramiento, hace que sea susceptible a sesgo de desempeño y detección^4,5. Otra de las limitaciones sustanciales es la precisión de los resultados. A pesar de que se realizó el cálculo del tamaño de la muestra, es manifiesta la falta de precisión en los resultados, dada la amplitud de los intervalos de confianza^4,5.  De esta forma con base en lo expuesto y acorde a la metodología GRADE, podríamos considerar que contamos con evidencia de baja calidad⁵.

Conclusiones:

Evidencia de baja calidad muestra que, en pacientes con cirugía abdominal mayor, la terapia hídrica restrictiva podría no estar asociada con una menor mortalidad o discapacidad al tiempo que tampoco reduce la frecuencia de neumonía o edema pulmonar. No obstante, la aproximación restrictiva incrementó la incidencia de infección del sitio operatorio, falla renal aguda o de terapia de reemplazo renal (diálisis), cuando se comparó frente a tratamiento convencional (terapia hídrica liberal).

Carlos Fernando Grillo-Ardila MD, MSc

Editor Asociado, Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

Profesor Departamento de Obstetricia y Ginecología

Universidad Nacional de Colombia

Correspondencia: cfgrilloa@unal.edu.co

  Referencias

• Myles PS, Bellomo R, Corcoran T, Forbes A, Peyton P, Story D, et al. Australian and New Zealand College of Anaesthetists Clinical Trials Network and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Restrictive versus Liberal Fluid Therapy for Major Abdominal Surgery. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2263-2274.

• Ministerio de la Protección Social, Colciencias, Centro de Estudios e Investigación en Salud de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard. Guía Metodológica para el desarrollo de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano. Bogotá, Colombia 2010.

• Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Disponible en: cochrane-handbook.org.

• Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. For the GRADE Working Group.
Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. 
 BMJ 2008;336:924-926.

• Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. GRADE Working Group. 
Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. 2009 May;64(5):669-77.